阿司匹林的研究进展及发展前景

阿司匹林的研究进展及发展前景第1页共14页1阿司匹林的简介1.1名称中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药)中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等英文名称：Aspirin英文简写：ASR化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoicacid分子结构式为：C9H8O4分子相对质量：180.161.2药品简介阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2(TXA2)生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。1.3药物药理1.3.1药物效力动力学①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性；②消炎作用；可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关；③解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用；④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用；⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶(prostaglandincyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。阿司匹林的研究进展及发展前景第2页共14页1.3.2药物代谢动力学口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶度、胃肠道pH有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluricacid)及葡糖醛酸结合物,小部分氧化为龙胆酸(gentisicacid)。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗内湿、消炎时为150～300μg/ml。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄；服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。尿的pH对排泄速度有影响,在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。2阿司匹林药理作用的研究进展阿司匹林，又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药,有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。由于本药用途广泛，新的药理作用不断被发现，临床应用范围也在逐渐扩大。2.1阿司匹林的传统药理作用2.1.1解热镇痛药理作用温和而确实，用于感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经。2.1.2消炎抗风湿用于控制急性风湿热的疗效迅速而确实，也可用于鉴别诊断。为风湿性关节炎及类风湿性关节炎、风湿热的首选药物。但由于抗风湿治疗剂量大，易引起胃溃疡和胃出血。长期用药对肝、肾都有损害，但损害是可逆的，停药后可恢复。2.1.3防止血栓形成及预防血栓栓塞疾病(WTE)小剂量阿司匹林能抑制血小板聚集，预防血管内血栓形成。因此，可作为治疗脑血栓及预防心肌梗塞发生的常规治疗药物。大剂量水杨酸盐能增加心排出量，由于水和盐潴留而增加血容量，因而治疗风湿热心肌炎和心力衰竭的风湿性心肌炎患者应避免使用。阿司匹林预防血栓栓塞疾病(WTE)，主要是通过不可逆性的抑制Cox2及抑制血栓素A2(TXA2)的合成，达到抗凝的目的，从而防止血栓栓塞的形成。2.2阿司匹林药理作用的新研究随着基础和临床研究的发展，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生阿司匹林的研究进展及发展前景第3页共14页率和死亡率以及其他一些作用,并认为这些作用都与抑制环氧化酶2(cyclooxygenase,Cox2)的活性及抑制血栓素A2(TXA2)有关[1]。2.2.1阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100～975mg·d-1[2]。Srmivasan等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75～150mg或者停用。2.2.2抗大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用脑缺血再灌注损伤(CIRI)导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋亡等有关。阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。邱丽颖等[3]用线栓法制作局部脑缺血2h，再灌注24h模型，观察阿司匹林6mg·kg-1对正常神经元密度、凋亡细胞数目及bcl22和bax基因蛋白的影响。以TUNEL法检测细胞凋亡，免疫组化法检测bcl22和bax基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI时，通过提高bcl22、降低bax基因蛋白的表达，提高bcl22/bax比值而发挥抗凋亡效应，从而起到神经保护作用。2.2.3对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响高血压并发胰岛素抵抗(ISR)甚为常见。高血压的治疗除应用肾素2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等降压药外,往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽的降解使其浓度增高,增高的缓激肽通过激活β2受体导致内源性血管舒张因子前列腺环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和内皮源性超极化因子(EDHF)的释放。PGI2扩张血管、降低血压、改善局部微循环,从而促进骨骼肌摄取葡萄糖。阿司匹林通过抑制Cox22而抑制PGI2形成。潘海燕等[4]发现卡托普利与小剂量阿司匹林(75mg·d-1)联用,对伴空腹胰岛素增高轻中度高血压患者降压作用无明显影响,但与每天300mg阿司匹林联用则其降压作用明显减弱，这可能与300mg·d-1阿司匹林阻断了血管内皮PGI2的生成有关。2.2.4改善原发性高血压患者血管内皮功能原发性高血压(EH)患者常有内皮功能受损,使血管逐渐向粥样硬化发展，因此，抗高血压治疗不仅要使血压恢复正常，更重要的是恢复内皮功能。翟桂兰等[5]在常规降压治疗基础上加用阿司匹林片100mg·d-1。治疗4周后，与对照组比较,血压值差异无统计学意义，但治疗组下降更显著，升高更显著。结果提示，小剂量阿司匹林明显改善阿司匹林的研究进展及发展前景第4页共14页患者血管内皮功能。故在治疗高血压病时，常加用阿司匹林，以增强疗效。2.2.5诱导肺腺癌细胞株SPCA21凋亡朱慧明等[6]用MTT法测定细胞存活率,流式细胞仪测定细胞周期时相分布,瑞氏染色、Hoechest/PI双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡，发现110～1215mmol·L-1阿司匹林作用SPCA21细胞24、48、72h后,可抑制细胞的生长,呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA21细胞48h可使G1细胞期比例明显升高,呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA21细胞DNA合成和有丝分裂,将细胞阻滞在DNA合成前期,并可诱导SPCA21凋亡。SPCA21细胞随阿司匹林浓度的增加,时间的延长,细胞间隙增大,细胞变小、变圆、染色质边集,细胞核固缩,甚至碎裂,胞膜皱折,出芽出泡,有的还有凋亡小体出现。临床上也观察使用阿斯匹林的到患者症状改善。3阿司匹林的合成阿司匹林化学名为乙酰水杨酸，长期以来，阿司匹林的生产方法是用水杨酸和乙酸酐反应制得成品，一般用酸作催化剂。2002年，目前有科研人员在SynLett以及TrahedronLetters等学术刊物上撰文提，单质碘在酯化反应和缩醛反应中具有较高的催化活性，且反应条件温和。以此为理论基础，近来，我国科研人员利用碘为催化剂进行阿司匹林合成的研究，并取得了一定成果。2008年5月，原方圆等人在《精细与专用化学品》杂志第10期上发表了“碘催化合成乙酰水杨酸”的学术论文。详细阐述了以单质碘为催化剂合成阿司匹林的方法：取一定量的水杨酸于容器中，加入一定量的乙酸酐和催化剂碘，加热并进行搅拌。经一段时间后，停止反应，缓慢冷却至室温。待有结晶析出后，再用冰水冷却，直至大量固体析出得产品粗品再经精制得成品。文章还总结该合成反应的最佳条件为：水杨酸：乙酸酐：碘的物质的量比为l：2：0．0039，反应时间约为30分钟，反应温度80～85℃，产品收率达85.9％。文章提到，该催化剂催化效果好，用量小(仅为反应物总投料量的0.29％)，酐醇比小，产率高，且后处理简单，不污染环境，该工艺操作简单，产品质量好，适于工业化生产。面对阿司匹林的一些缺点，从催化剂和合成技术两个方面对阿司匹林生产工艺的改进作简要综述。3.1催化剂改进研究传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点。1)收率较低(65％～7O％)，腐蚀设备，有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反应要严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应物碳化。3)粗产品干燥时，由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化，引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥，否则产品阿司匹林的研究进展及发展前景第5页共14页中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。表1改进后的催化剂比较催化剂分类合成机理具体催化剂优点不足酸性催化剂在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土、酸性无机盐等消除了环境污染，产品质量较好收率中等碱性催化剂碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基强碱、弱碱和弱酸强碱盐催化活性高，反应安全，后处理简单，产品中过敏性物质含量减少且产品收率高，如吡啶催化较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味其他类型催化剂维生素C维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酯化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。维生素c价廉易得三氯稀土三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点，价格较贵3.2合成新技术的应用合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较慢，易产生副反应，经常对反应设备有腐蚀。近年来，一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。新技术方法及优缺点比较如下表：阿司匹林的研究进展及发展前景第6页共14页表2各种催化剂优缺点的比较催化剂原理较传统工