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阿司匹林:缺血性脑卒中防治的金标准阿司匹林是用于缺血性脑血管疾病事件链全程唯一的抗血小板药物目录阿司匹林：缺血性脑卒中一级预防指南唯一推荐的抗血小板药物1阿司匹林：缺血性脑卒中急性期抗血小板治疗一枝独秀2阿司匹林：缺血性脑卒中稳定期二级预防治疗的坚实基础3规范使用阿司匹林41956年，克莱文博士拉开了阿司匹林预防卒中的序幕1950年，克莱文博士首次提出阿司匹林可预防心梗1956年，克莱文博士又报道阿司匹林可以预防卒中到目前为止已进行了几百项有关阿司匹林的临床试验，证明克莱文的结论正确劳伦斯·克莱文（LawrenceCraven）博士的两个发现：MississippiValleyMedJ1956;78:213–5WHS研究:阿司匹林显著降低脑卒中风险24%累积缺血性卒中发生率04682100.000.010.02安慰剂阿司匹林P=0.009随访年研究纳入39876名45岁（包括）以上无冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史的健康女性。结果表明，小剂量阿司匹林显著降低首次卒中危险达17%，降低首次脑梗死24%。NEnglJMed2005;352:1293-304糖尿病亚组高危患者使用阿司匹林预防脑卒中获益更多女性健康研究,N=39876,WHS研究NEnglJMed2005;352:1293-30417%24%54%58%脑卒中脑梗死脑梗死脑卒中总研究人群17%24%54%58%ATC2009荟萃分析——阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率Lancet2009;373:1849–602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选6个一级预防试验，95000例低危患者。共统计660000人年数、3554例严重血管事件缺血性脑卒中男性女性总计1.01（0.74-1.39）0.77（0.59-0.99）0.86（0.74-1.00）0.500.751.01.251.5141138176229317376P=0.05事件（发生率/年）阿司匹林组安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂阿司匹林组更佳阿司匹林组更差14%阿司匹林是指南唯一推荐脑卒中一级预防的抗血小板药物阿司匹林对≥65岁女性是有用的并对预防缺血性卒中和心梗有益（IIa，B），并且对＜65岁女性预防缺血性卒中是合理的（IIb，B）对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（10年心血管风险6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括但不仅限于脑卒中）——AHA/ASA2010脑卒中一级预防指南——2011女性心血管疾病预防指南推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风险为6%-10%）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防（I，A）阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（II,A）——中国脑卒中一级预防指南2010一级预防目录阿司匹林：缺血性脑卒中一级预防指南唯一推荐的抗血小板药物1阿司匹林：缺血性脑卒中急性期抗血小板治疗一枝独秀2阿司匹林：缺血性脑卒中稳定期二级预防治疗的坚实基础3规范使用阿司匹林4急性期抗血小板治疗循证概述IST研究与CAST研究奠定了阿司匹林在脑卒中急性期的地位Lancet.1997;349;1569-81Lancet.1997;349:1641-49治疗4周死亡率%P=0.04阿司匹林组对照组3.003.253.503.754.003.3%降低14％3.9%CAST研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days阿司匹林对照14天缺血性卒中发生率P0.001降低23％阿司匹林对照14天死亡或非致死性卒中发生率P=0.02降低12％0-37-1213-2425-484-6尽早使用获益更多事件减少率中国413家医院、21106例患者参加，发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d），并维持至少4周脑梗死首次发生后3小时内使用阿司匹林获益最多Lancet,1997,349:1641-1649.36%15%12%13%（h）使事件发生率下降36%CAST研究：尽早使用获益更多n=53阿司匹林(75~160mg/日)单药CLAIR研究:1+11吗？经颅多普勒(TCD)微栓子信号(microembolicsignal,MES)检测n=47阿司匹林(75~160mg/日)+氯吡格雷(首日300mg,后75mg/日)急性脑卒中或TIA共治疗7天症状性颅内大动脉或颈动脉狭窄n=100D2D7早期联合双抗对脑卒中高危（颈动脉狭窄）患者二级预防是否获益更多LancetNeurol.2010May;9(5):489-97.CLAIR研究：早期联用双抗较单抗MES阳性率低LancetNeurol.2010May;9(5):489-97.如何正确看待CLAIR研究？替代终点样本小并不能改变临床实践CLAIR研究述评：LancetNeurol.2010May;9(5):489-97.不推荐其它抗血小板药物不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷＋阿司匹林（Ⅲ，C）抵克力得、氯吡格雷以及双嘧达莫在脑梗死急性期的疗效和安全性还未被评价。不推荐脑梗死急性期静脉应用阿昔单抗。2007年AHA/ASA缺血性卒中急性期治疗指南Stroke2007;38;1655-1711阿司匹林是指南唯一推荐用于脑梗死急性期的抗血小板药物对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量150-325mg）（推荐等级：ⅠA级）急性期建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林（160-325mg负荷剂量）治疗（I类证据，A级建议）。——ESO2008缺血性脑血管病指南——ACCP8推荐大多数患者卒中发作后24~48小时内口服阿司匹林（初始剂量325mg）（I类证据，A级建议）——2007年AHA/ASA缺血性卒中急性期治疗指南缺血性卒中急性期足程应用阿司匹林2006年缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识2006年《规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识》指出：未溶栓的急性缺血性卒中患者尽早使用阿司匹林300mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量75-150mg/d。脑卒中急性期一般指发病后2周内2010中国卒中指南：急性期应足量全程使用阿司匹林急性期应给予足量阿司匹林（150~300mg/d）急性期概念：1阿司匹林是急性期唯一抗血小板药物：2中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期目录阿司匹林：缺血性脑卒中一级预防指南唯一推荐的抗血小板药物1阿司匹林：缺血性脑卒中急性期抗血小板治疗一枝独秀2阿司匹林：缺血性脑卒中稳定期二级预防治疗的坚实基础3规范使用阿司匹林41977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防脑卒中Stroke1977;8;301-3141977年发表于美国《Stroke》的一项研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20vs8）两组患者随机化后6个月的临床结果自此，阿司匹林对卒中二级预防的疗效逐渐被大量循证医学证据证实……1977年AITIA研究1978年加拿大协作研究1987年ESPS研究1991年荷兰TIA研究1997年欧洲卒中预防研究2（ESPS2）1980年，美国FDA批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防ATC2002荟萃分析ATC2009荟萃分析近年来脑卒中二级预防指南抗血小板推荐衍变24缺血性卒中二级预防抗血小板治疗的优化管理2010AHA/ASA二级预防指南指出：卒中/TIA后应根据患者的危险因素情况、费用、耐受性和其它临床特征个体化选择抗血小板药物Stroke2011;42;227-276如何依据患者危险因素情况优化抗血小板治疗策略Essen卒中评分体系有助于卒中二级预防中抗血小板药物的正确选择，但仍需对此风险模型进行进一步的验证。Pharmacother.(2005)6(5):755-764ESRS:EssenStrokeRiskScoreEssen卒中风险评分量表基于CAPRIE试验卒中亚组分析开发的卒中风险预测工具危险因素分值65岁065~75岁175岁2高血压1糖尿病1既往MI1其他心血管疾病（除外心房颤动和MI）1PAD1吸烟者1既往缺血性卒中/TIA史1最高分值9CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.CAPRIE研究并未证实对于卒中患者的二级预防氯吡格雷优于阿司匹林有利于阿司匹林有利于氯吡格雷RRR（％）人群危险降低/增高95%CI(%)P值MI患者3.7%-12-22.10.66卒中患者7.3%-5.7-18.70.26PAD患者23.8%8.9-36.20.0028全部患者8.7%0.3-16.50.042N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs-40-30-20-10010203040无差异世界顶级脑卒中专家质疑CAPRIE研究HenryJ.M.BarnettCAPRIE的脑卒中亚组，氯吡格雷与阿司匹林相比无差异。文章出版以后，研究人员对于在最初的研究方法中没有计划进行亚组分析质疑的回应并不令人满意。对读者来说，研究细节一直是个谜。奇怪的是，没有人再提及脑卒中亚组人群阴性结果的事实。Stroke2010;41;1068-1072PROFESSMATCHCHARISMA多项高危患者强化抗血小板治疗研究仍在探索中ⅠⅡaⅡbⅢ伴颅外颈动脉或椎动脉阻塞性或非阻塞性动脉粥样硬化的持续性缺血性卒中或TIA患者，推荐单用阿司匹林（75-325mg/日），单用氯吡格雷（75mg/日），或阿司匹林联合缓释双嘧达莫（分别25和200mg两次/日）的抗血小板治疗，且均优于阿司匹林联合氯比格雷。J.Am.Coll.Cardiol.2011;57;e16-e94阿司匹林仍居高危患者抗血小板治疗首选之列2011颅外动脉疾病患者管理指南主要颅内动脉狭窄率达50-99%的脑卒中/TIA患者，阿司匹林优于华法林。阿司匹林推荐剂量50-325mg/d。BⅠⅡaⅡbⅢB2011卒中/TIA患者卒中二级预防指南使用安全：阿司匹林出血风险小60％50％40％30％20％10％0％ASA100mg13337ASA100-325mg43489ASA325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IVGPIIb/IIIa22501口服GPIIb/IIIa20529出血事件发生率Am.J.Hematol.75:40–47,2004.患者数出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关阿司匹林二级预防风险获益比CircCardiovascQualOutcomes2011;4;260-262;1000例服用阿司匹林的患者，在避免了18例不良事件的同时仅增加了3例出血事件3例与服用阿司匹林相关的出血If1000peopelelikeyou,DOtakeaspirin…900peopleDONOThaveaheartattack(green)82peopleDOhaveaheartattack(grey)18peopleAVOIDEDaheartattack(yellow)7peopleDOexperiencebleedingthatisNOTRELATEDtoaspirin(pink)7peopleDOexperiencebleedingRELATEDtoaspirin(red)32阿司匹林与氯吡格雷的费用比较•结合医改，节省的医疗费用医疗费用（万美元/年）0200400600800100012001400阿司匹林氯吡格雷Basedondrugcostsat如果1万脑卒中患者一年都服用阿司匹林将节省1402万美元PERFORM研究：terutroban不优于阿司匹林一级复合终点比例%2015105001224364