2017结直肠癌综合诊疗最新进展

结直肠癌综合诊疗新进展2017.09.09泉州主要内容“左”“右”半结肠之争Ⅲ期结肠癌辅助化疗：3mVS6m晚期结直肠癌三线治疗晚期结直肠癌免疫治疗一、“左”“右”半结肠之争-----左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤左右半结直肠癌是否为“两脏器疾病”？BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.“Differenceswerenoted……intheepidemiologic,pathologic,cytogenetic,andmolecularfeaturesofproximalanddistalcolorectalcancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”Dr.JoseA.Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任如何划分左右半结/直肠癌？1.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.2.BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.3.ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.4.WangF,etal.ChinJCancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG80405.updateddatapresentat2016ASCOmeeting.6.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.•右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3•左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2•右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠•左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠1-4•右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲•左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界左右半结直肠癌的区别右半结肠癌左半结直肠癌•比例较高•随时间的下降幅度大•男性多见•年龄较小•比例较低•随时间的下降幅度小•女性多见•年龄较大流行病学•腺癌↑、粘液癌↓、未分化癌↓、印戒细胞癌↓•低分化↓•息肉状肿瘤↑、肿瘤呈环形生长↑•浸润性肿瘤边缘多见•腺癌↓、粘液癌↑、未分化癌↑、印戒细胞癌↑•低分化↑•息肉状肿瘤↓、肿瘤呈环形生长↓•膨胀性肿瘤边缘多见组织学和肿瘤特性•因肿瘤、便秘及急诊入院↑•因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院↓•合并症↓•肿瘤分期较早•仅肝或(和)肺转移↑，转移至其他部位↓•因肿瘤、便秘及急诊入院↓•因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院↑•合并症↑•肿瘤分期较晚•仅肝或(和)肺转移↓，转移至其他部位↑临床表现及症状•BRAFmt↓•EGFR或HER2扩增、EREG↑•染色体不稳定•信号传导通路突变频率↓•BRAFmt↑•MSI（微卫星不稳定）↑•锯齿状通路•信号传导通路突变频率↑生物学特征预后•右半结肠癌较左半结直肠预后更差，尤其是Ⅲ/Ⅳ期患者；•在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中，亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差。●CALGB/SWOG80405：FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期研究。FIRE-3：西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响贝伐单抗西妥昔单抗CALGB80405：研究设计•整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗v.化疗+西妥昔单抗v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB/SWOG80405的左右半数据结果预测作用预后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCetBev;right1.53(1.13,2.08)Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight1.26(0.98,1.63)p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504右半结肠mCRC长期生存：三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗OS数值更高HR=1.26n=79n=39n=30n=43n=150n=143P=0.081,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)80405研究显示在左半结肠中：KRASWT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4movs11.2mo）右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mon=35631.4mon=376是否与后续治疗、治疗顺序有关？VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504CALGB80405(Alliance)：2017年ASCO随访更新数据两个靶向药物在左半双野生的OS差距缩小总结•左右半结直肠肿瘤是不同类型的肿瘤,原发灶部位是重要的预后因素,不同靶向药物左右半疗效存在差异•右半结肠癌患者的预后更差，一线治疗方案选择尤为重要.贝伐珠单抗联合化疗一线使用是(K)RASwt右半结肠患者的首选方案•对于(K)RASWTmCRC，左半结肠癌整体预后好，需考虑患者的长期治疗策略，原发灶左半结肠患者西妥昔单抗以及贝伐珠单抗整体治疗都是有效的治疗选择，根据患者特征、治疗特征及疾病特征选择合适的治疗方案。在(K)RAS野生患者中：右半结肠癌的预后更差---一线治疗方案选择尤为重要左半结肠癌整体预后好---需考虑患者的长期治疗策略治疗策略•耐受性•灵活性•生活质量/患者偏好•社会经济因素•年龄•体力状态•器官功能•合并症患者特征治疗特征肿瘤特征•临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位•RAS突变状态•BRAF突变状态ESMOGuideline2015二、Ⅲ期结肠癌辅助化疗：3个月VS6个月----IsthreemonthagoodIDEA?----IDEA荟萃分析方案背景和实验依据研究模式IDEA研究：12个国家，6项独立临床研究非劣效界值设定为1.12研究结果：3月组较6月组完成比率提高研究结果：3月组较6月组神经毒性降低研究结果：3月组的3年DFS较6月组少0.9%研究结果：非劣效未达成研究结果：低危组3月较6月达成了非劣效研究结果：CAPOX方案达成了非劣效性总结来自IDEA研究者的考量：IDEA临床共识：基于危险度的Ⅲ期结肠癌辅助化疗•第一，需要针对DFS损失和减少神经毒性的利弊做出权衡；•第二，需要总生存结果的进一步更新；•第三，由于方案是由研究者自由选择的，随机分组时没有预设方案，所以不同研究的CAPOX方案使用比例不同，所以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果。•第四，由于研究设计时选择方案不是随机化，FOLFOX方案与CAPOX方案的DFS可能有潜在的选择偏倚。•第五，两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和方式有关，尚需进一步研究证实。•IDEA研究组指出，对于低危（T1-3N1）患者来说，可以推荐3个月的辅助化疗疗程。但对高危患者来说应该综合考量，再对患者治疗持续时间进行确定思考与启发三、晚期结直肠癌三线治疗（靶向治疗）Grotheyetal，Lancet2013;381:303–122:1既往经治疗的mCRC(n=760)*瑞戈非尼+BSC(n=505)安慰剂+BSC(n=255)RPDPD*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS估计值024681012时间(月)HR=0.49(95%CI:0.42–0.58)p0.000001PFSOS估计值1.00.80.60.400.2时间(月)安慰剂(n=255)瑞戈非尼(n=505)HR=0.79(95%CI:0.66–0.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9CORRECT研究：瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC2017年3月24日，瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局（CFDA）批准。•国产新一代口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂•主要靶点：VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究（FRESCO研究)------2017年ASCO大会口头报告FRESCO：研究设计一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验受试者至少经过2线化疗／治疗（包括奥沙利铂、5-FU药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者n=416呋喹替尼5mg口服1/日，第1天-21天，28天每周期，联合BSC,n=138R安慰剂联合BSC,n=2782:1次要终点：包括PFS、客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）、疾病控制率（DiseaseControlRate,DCR）和缓解时间（DurationofResponse,DoR）主要终点：OS李进,秦叔逵.Arandomized,double-blind,placebo-controlled,multi-centeredphase3trialcomparingfruquintinibversusplaceboplusbestsupportivecareinChinesepatientswithmetastaticcolorectalcancer(FRESCO).FRESCO：研究目的•研究目的：探究VEGFR1-3抑制剂呋喹替尼对比安慰剂在晚期结直肠癌患者三线治疗中的有效性和安全性。FRESCO研究：呋喹替尼联合BSC较BSC:OS延长2.7月OS(主要终点)中位OS9.3月vs6.57月HR,0.6595%CI:0.51-0.83;双侧P＜0.0011.00.80.60.40.206121824呋喹替尼+BSC(n=138)BSC(n=278)时间(月)9.3月