多发性骨髓瘤的治疗

多发性骨髓瘤（MM）的发生发展是一个涉及多种因素的复杂的病理生理过程，其中免疫功能的紊乱和失调在MM的发病机制中起着重要作用。人类8型疱疹病毒感染、细胞因子网络失调、骨髓微环境、骨髓血管新生、染色体和基因异常等与发病相关。多发性骨髓瘤是老年人易患的肿瘤，是血液系统第二大恶心肿瘤，当前仍认为是不可治愈的疾病。我国的发病率低于欧洲各国，年发病率约1/10万人口，随着医疗水平的不断提高和人口的老龄化，MM的发病率也不断上升。不适当的治疗常会导致治疗失败，还可能危及生命，规范化的治疗时延长生存期、改善预后的重要途径。这些治疗包括：MM的初始治疗，造血干细胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶体抑制剂、砷剂），维持治疗和MM治疗。关于多发性骨髓瘤的疗效报准国内外略有不同一、Bataille提出简易分期（第六版内科学）：Ⅰ期ALB（血清白蛋白）30g/L和β2-MG（β2微球蛋白）6.0mg/LⅡ期ALB（血清白蛋白）30g/L和β2-MG（β2微球蛋白）6.0mg/LⅢ期ALB（血清白蛋白）30g/L和β2-MG（β2微球蛋白）6.0mg/L因为血清β2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白水平与骨髓细胞生长因子白介素-6的活性负相关，次项标准仅有两项参数：血清白蛋白水平和β2微球蛋白。今年来细胞遗传学和分子生物学特征作为判断预后的决定性因素的重要性不断得以重视。13号染色体缺失或异位，t(4；14),p53缺失表示预后不良。二、MM的治疗（一）MM的初始的治疗新诊断的MM，初始治疗至关重要，其目的是有效地降低肿瘤负荷，缓解症状，尽快达到平台期。2004年美国NCCN推荐的初始治疗方案包括：MP（美法仑、泼尼松），VAD（长春新碱，多柔比星，地塞米松），TD(沙利度胺，地塞米松)，这些治疗的最佳方案已经广泛应用于临床。1.化疗方案的选择对于初始治疗准备进行自体干细胞移植的患者（ASCT），因此为了采集到足够数量和质量良好的干细胞，初始治疗要避免使用具有积累性骨髓抑制的药物（如马法兰、干扰素）。一般情况下ASCT前的诱导方案包括VAD方案，DVD方案，TD方案，单用地塞米松或VAD＋沙利度胺等方案，大量研究资料表明：初始治疗后获得CR或nCR的患者进行ASCT的预后更好。2.MP方案和一烷化剂为基础的多药联合方案是最基本，最常用的治疗方案。（1）MP方案：由美法仑和泼尼松组成。美法仑0.25mg/(kg.d)［或8mg/(m2.d)］,口服1-4天，泼尼松60mg/(m2.d),口服，1-4天，每4－6周重复。MP方案的有效率为40％～60％，不倒5％的患者达到完全缓解（CR），部分患者可进入稳定/平台期，平台期持续18－24个月，中位生存期大约3年，不倒10％的患者生存率超过10年。MP方案的特点是起效缓慢，可发生迟发性骨髓抑制，因而疗效判也应于3-4个疗程之后进行。治疗有效可一直用至平台期，大约需1年时间；未达到有效标准但疾病无进展也可继续用药；不主张更长期应用，其理由是：对溶骨性损害无效，持续每月或每六周给药可导致MDS或AL严重损害造血干细胞导致移植失败，并且长期应用可导致肺纤维化。另外在应用该方案须注意以下几点：空腹服用Mel以减少食物影响药物吸收；年龄大于70岁或肾功能不全者药量需减少1/3；如果出现明显骨髓抑制药量减少25％；如下一疗程前白细胞3*109/l,PTL100化疗延期一周进行。（2）以烷化剂为基础的多药组合方案：最有代表性的是M2方案，即VBMCP方案：长春新碱1.2mg/(m2.d)，静脉注射，D1，卡氮芥20mg/(m2.d)，D1，静脉注射，美法仑8mg/(m2.d)，口服，D1-4，环磷酰胺400mg/(m2.d)，静脉注射，D1，泼尼松40-60mg/(m2.d)，口服，D1-14。被广泛应用的还有VMCP和ABCM方案，有研究报道与作为标准方案的MP方案相比较，总的生存期没有明显差异。对于预后较好的患者MP方案较适合。（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反应停，沙利度胺）Palumbo等Mel4mg/(m2.d),d1-7;Pred40mg/(m2.d),d1-7,Thal100mg/d,持续口服，每28天一个周期，共6个周期，MPT与MP的CR+nCR分别是27.7％和5.4％（P0.001），PR分别是49.4％和43.1％，中位无事件生存期分别是25.2个月和13.7个月（P0.001），但深静脉血栓形成发生率MPT高于MP组，分别是21.3％和7.1％。MTP方案治疗MM方案缓解率高,给药方便,仅口服用药,患者可以在加重服药治疗,定期门诊复查,本方案的化疗毒副反应较低,适用于高龄患者及体质虚弱者.3.VAD和DVD方案VAD方案包括VCR0.4mg/d持续静点，d1-4;ADM9mg/(m`2)持续静点，d1-4,Dex20mg/(m`2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重复。本方案的VCR和ADM采用持续静脉给药方法，以增强对MM细胞在S期的杀伤力。该方案对初治的MM诱导缓解率达55％-84％，其中10-30％达CR，中位生存期36-44个月。VAD方案的特点：1用于初治MM患者的反应率高，完全缓解率可达30％，用于烷化剂耐药者亦可得到较好的疗效；2.起效快，大多数化者可在两个疗程达到预期效果；3.此方案不损害干细胞，对于准备进行干细胞移植者可行此方案，4.此方案不影响肾脏功能，适用于伴有肾功能不全的患者，不增加患者的肾毒性，5.应用本方案由于类固醇含量大，反复用会出现高血糖、易感染等副作用，应给与及时处理，6.VAD方案缓解期不持久，获得长期缓解的比例不高，配合其它治疗。与VAD相似的方案有几种类型：1.用其他蒽环类药物代替ADM，如去氧柔红霉素，米托蒽醌，脂质体柔比多星；2.以甲泼尼龙代替Dex。DVD方案：为NCCC2007推荐的多发性骨髓瘤首选常规化疗方案，DVD方案特点：1.替代VAD方案中的阿霉素，并减少地塞米松剂量，2.半衰期长，延长了恶性将细胞与高浓度药物的接触时间，从而获得更高的抗肿瘤活性3.药物在肿瘤组织内聚集，降低全身和心脏毒性，4.第一天，一小时静脉滴注，方便快捷，缩短因化疗而住院的时间。楷莱+长春新碱+减少剂量的地塞米松联合治疗新诊断的多发性骨髓瘤的二期临床试验：33位新诊断者的MM患者，中位年龄54岁，方案：楷莱40mg/m`2,第一天，长春新碱2.0mg，第一天，地塞米松40mg/d，连用4天，每4周一个周期，连续应用6个或者更多周期，达到最佳疗效后再继续应用2个周期，缓解率达88％，CR+nCR67％副作用中性粒细胞减少：15％，血小板减少15％，肾静脉血栓10％，便秘10％，皮疹5％，外周神经疾病5％，手足综合征可用维生素B6预防治疗。楷莱的作用靶点之一为骨髓微血管。4.TD方案Rajkumar等Thal，200mg/d,口服和Dex,40mg/d,口服d1-4,d9-12,d17-20,每月为一个周期.TD方案治疗反应率较高,患者可在门诊治疗.沙利度胺,地塞米松对正常细胞影响小,次方案毒副反应轻微,应用安全.可常规在自体干细胞移植动员采集干细胞前使用或者用于体质虚弱者.5.放射治疗将细胞瘤对放射治疗(RT)和敏感,但MM属于全身性疾病,限制了RT的应用,对于孤立性将细胞瘤和骨髓外将细胞瘤,RT是公认的最佳治疗方法.A,孤立性将细胞瘤和髓外将细胞瘤:应用RT治疗的有效率分别为94%和93%,长期局部控制率分别为100%和85%,脊柱病变者局部治疗失败率较高,但多数报道认为40Gy可以获得最近局部病情控制,而不产生严重毒性.B.多发性骨髓瘤的治疗,化疗仍是主要的治疗手段,RT可以有效的缓解疼痛.减轻骨折和脊柱的压迫症状.剂量为8Gy单次照射或15-20Gy分7-10次照射,这可以有效的缓解疼痛,骨痛症状常于放疗后数日减轻.放疗所致的局部水肿,给与地塞米松加以预防和治疗.C.全身放疗已不再作为独力的治疗手段.目前常用于造血干细胞移植,作为预处理方案的一部分,长给与总量的8-12Gy的TBI.（二）MM造血干细胞移植治疗常规的化疗，对于高龄患者，无论具体方案如何，中为生存期都不超过3年。与标准常规化疗相比，大剂量化疗（HDC）联合造血干细胞移植（HSCT）大大提高了患者的CR、EFS和OS。当前临床应用的HSCT包括自体造血干细胞移植（Auto-HSCT），异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）和非清随性造血干细胞移植（也称小移植）。、自体造血干细胞移植在过去的10年中，为了控制病情和延长生存期，应用高剂量的化疗（HCD）加自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤取得了良好疗效，并广泛应用于临床。HCD一般用在以VAD,TD,HD为基础的联合化疗的患者。外周血造血干细胞通常在化疗和生长因子联合动员后采集，在疾病的不同阶段用HCD和AHSCT治疗均有效。一些研究表明在新诊断的MM中，这种方法可取得25％-50％的完全缓解率（CR），平均无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分别超过3年和5年，明显优于常规化疗。作为治疗方法，年龄因素是影响AHSCT预后的因素之一，随着G-CSF和GM-CSF应用于外周血干细胞的采集，AHSCT变得更加安全并可应用于老年人。年龄并不是病人接受HCD＋AHSCT的不良预后因素。目前更推荐单用高剂量美法仑作为移植的预处理方案。对于初治的MM患者，采用自体/异基因自体造血干细胞移植联合的治疗方案；标准的美法仑200mg/m2之后进行自体HSCT，60-90天内应用低剂量200cGy全身照射，采用更易耐受的“微”预处理方案进行非清随骨髓移植（NMAT），自体移植可控制肿瘤，而NMAT主要作为免疫疗法，自体移植到CR达20％，行NMAT后上升至60％，而移植相关死亡率仅4％，有81％的患者移植后生存期为12-37个月，该方法的CR率高，易耐受。2.异基因造血干细胞移植MM发病的平均年龄较高，仅一小部分患者适合做Allo-HSCT，由于高移植相关死亡率和移植后的高复发率，Allo-HSCT对MM的治疗仍有争议。对骨髓瘤病人Allo-HSCT存在两方面的限制：1.Allo-HSCT通常仅用于50岁以下的病人，并且能够有HLA相合供者的病人，实际上不到1/3，能进入移植的病人很少；2.由于骨髓瘤病人的年龄相对偏大，因感染和GVHD等并发症所致的移植相关基因死亡率很高。在疾病相对早期进行移植，可降低移植相关死亡率。3.非清髓性干细胞移植骨髓非清髓性预处理方案，是指干细胞移植前的预处理方案采用强度相对较弱的放化疗，目的并非清除受者骨髓瘤细胞，主要是抑制宿主免疫系统，使受者对供者的细胞产生免疫耐受，从而使供者细胞顺利植入受者体内，形成暂时性嵌合体。然后通过移植后逐步增加供者淋巴细胞输注，来清除受者自己的造血系统，从部分嵌合逐渐过渡到完全嵌合。与此同时，供者淋巴细胞对受者的肿瘤细胞产生攻击作用，即移植物抗肿瘤作用，以杀灭体内残留的肿瘤细胞。这种预处理方案的特点是：强度相对较弱，骨髓抑制相对较轻，主要是抑制免疫排斥反应，故能产生保护受者免于发生严重急性GVHD的暂时性嵌合体，故也称小移植。无关供者非清髓移植对于进展期患者，同样具有很好的疗效和可耐受性。（三）MM靶位治疗多发性骨髓瘤的靶位治疗，是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存的治疗方法。通过药物治疗改变骨髓细胞赖以生存的微环境，使骨髓瘤细胞无法在骨髓微环境中生存而达到治疗目的。对多发性骨髓瘤的深入研究表明：在影响疾病的进展以及对治疗药物反应的诸因素中，除骨髓瘤细胞本生外，患者的骨髓基质细胞（BMSCs）亦起着很重要的作用。BMSCs是组成骨髓微环境的基本结构和功能单位，在维持正常造血上起关键作用，骨髓瘤细胞BMSCs之间的相互作用，促进了细胞因子的生产与释放，增加了血管增生。MM细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-a，胰岛素生