多发性骨髓瘤诊治概述

多发性骨髓瘤诊治建议——基于危险分层的个体化治疗Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972诊断及预后评估临床表现形态学（细胞、组织）免疫学（免疫组化、流式）细胞遗传学基因学完善诊断体系准确预后评估MM诊断体系血液生化危险分层常规诊断：WHO国际MM工作组（IMWG）需要的基本检查•SlimCRAB免疫固相电泳（IF）影像学X线脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查PET-CTMRI影像学•MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓压迫•PET-CT在探测活动的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009患者预后评估Durie-Salmon分期ISS分期细胞遗传学常规细胞染色体分析FISH检测某些常见异常染色体易位血清游离轻链分期特征I期低肿瘤负荷(0.6×1012个细胞/m2)符合下列各项:血红蛋白10g/dLM蛋白合成率低IgG5g/dLIgA3g/dL尿κ或λ轻链4g/24小时血钙正常骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变II期中等肿瘤负荷(0.6–1.2×1012个细胞/m2)介于I期和III期之间III期高肿瘤负荷(1.2×1012个细胞/m2)符合下列至少任何一项：血红蛋白8.5g/dLM蛋白合成率高IgG7g/dLIgA5g/dL尿κ或λ轻链12g/24小时血钙12.0mg/dL溶骨性病变多于3处亚型A：肾功能正常（肌酐2.0mg/dL）B：肾功能损害（肌酐≥2.0mg/dL）分期标准中位OSⅠb2-MG3.5mg/L且白蛋白3.5g/dL62个月Ⅱ既不属于Ⅰ期也不属于Ⅲ期44个月Ⅲb2-MG5.5mg/L29个月影响MM的主要预后因素均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统血钙β2-MG白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平骨质破坏程度ISS分期系统其他：LDH游离轻链髓外病变细胞遗传学患者相关因素R-ISS分期2015年IMWG发布结合了ISS、CA和LDH11个国际临床试验中3060例患者的汇总分析国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS)多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系•中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）•中华内科杂志2015年12月第54卷12期NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.细胞遗传学—FISH常规染色体分析FISH检测IgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染色体1q扩增13q缺失17p缺失细胞遗传学——FISHMM患者17p13缺失29.2%1q21扩增13.8%13q14缺失27.7%14q32重排16.9%相关性FISH检测对MM分层及预后评估研究疾病临床特征细胞遗传学常规染色体核型分析间期荧光原位杂交（FISH）检测HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变首先总结分析了最早进行检测并有完整数据的65例患者FISH检测结果与患者PFS的相关性FISH分层患者PFS分析硼替佐米治疗组传统方案治疗组HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者FISH分层患者OS分析传统方案治疗组硼替佐米治疗组血清游离轻链采用免疫比浊法检测血清中游离κ及λ轻链；血清游离轻链κ正常范围：3.3-19.4mg/L血清游离轻链λ正常范围：5.71-26.3mg/L血清游离轻链κ/λ正常范围：0.26-1.65；明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者；评估疗效，监测病情；评估疾病预后。血清游离轻链Kaplan-Meier方法分析不同rFLCOS，PFS比较PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清检测sFLC水平其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月预后决定因素标危高危宿主因素ECOG评分0-2分肾功能正常ECOG评分3-4分肾功能衰竭（血清肌酐≥2.0）老年患者肿瘤负荷DS分期I、II期DS分期III期肿瘤生物学（疾病侵袭性）超二倍体，t(11;14)t(6;14)t(4;14)t(14;16)t(14;20)高乳酸脱氢酶高浆细胞增生速率高危的基因型表达RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011诊断步骤1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤2、患者疾病预后评估患者年龄、ECOG评分D-S分期ISS分期R-ISS分期需要做的检查骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化，常规染色体；FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相电泳；sFLC（我院即将开展）。•我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！症状性骨髓瘤的治疗选择方案的原则随机临床试验临床获益的证据：总生存或生活质量评估预后毒性、是否便利经济选择方案的原则避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案有两大治疗思路：治愈-试图达到治愈效果的疗法控制-长期控制病情，提高生活质量的疗法考虑患者意愿基于危险分层≠在标危患者中使用温和的治疗新药时代对MM诊治的要求准确的诊断；具有指导意义的预后评估；合适的治疗选择：基于患者预后的个体化治疗选择；NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓浆细胞Li游离轻链I/U100MMRI1处5mm局灶性骨质破坏C血钙升高R肾功能欠佳A贫血B骨痛请在此处添加标题请在此处添加副标题“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗•活动型MM•治疗•BMPC≥60%•2-3%的患者•是•多达15%的患者•是•多达15%的患者•无CRAB,•但是•BMPC≥10%•和/或•M蛋白≥30g/L•BMPC10%•BMPC≥10%*•iFLC/uFLC≥100•否•WbMRI§1局灶性损害•否•SMM•高危MGUS•观察•活动型MM•活动型MM•Dispenzieri2013.Blood122:4172-80请在此处添加标题请在此处添加副标题支持治疗初始治疗巩固治疗维持治疗疾病复发治疗适合移植患者不适合移植患者巩固/维持/持续治疗诱导治疗巩固治疗一线治疗巩固后治疗维持治疗挽救治疗复发传统VADDEXSCT观察PrednisoneThalidomide临床试验等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新药SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine据危险分层选择治疗方案•高危、中危、标危分层方法意见尚未统一BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者治疗3~4个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄65岁或不适合自体干细胞移植者治疗持续至直至获得PR及以上疗效自体干细胞移植：自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证；尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植；原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行。非移植：含硼替佐米的方案2~4个疗程巩固治疗原方案2~4疗程。骨病高钙血症肾功能不全贫血感染凝血/血栓高粘滞血症使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠应用于所有活动性MM的患者，静脉制剂使用时严格掌握输注速度；有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10~30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000～3000mL；保持尿量1500mL/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和（或）降钙素。水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药；避免使用静脉造影剂；并非是移植的禁忌证；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。疗效评估标准中国MM的疗效评估标准欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）微小缓解（MR）疾病复发和进展（PD）严格意义的CRCR非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定参数需满足的条件完全缓解（CR）•免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，持续6周以上（存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除CR）•骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活检中浆细胞5%。如果M蛋白持续阴性达6周，则无需重复骨髓检测（不分泌型骨髓瘤患者必须至少间隔6周后重复骨髓检测以确定CR）•溶骨性病变的数目和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）•软组织浆细胞瘤消失部分缓解（PR）•血清单克隆M蛋白减少≥50%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少≥50%]，持续6周以上•24h尿轻链减少≥90%或降至200mg，至少持续6周•影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少≥50%•溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）微小缓解（MR）•血清单克隆M蛋白减少25%~49%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少25%~49%]，持续6周以上•24h尿轻链减少50%~89%，但仍超过200mg/24h，持续6周以上•影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%~49%•溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）无变化•未达到MR或PD的标准平台期•各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内），维持至少3个月参数需满足的条件（须至少符合以下一项）CR后复发•免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M蛋白再次出现（需排除寡克隆免疫重建）•骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片浆细胞比例≥5%•出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或残留骨病变扩大（发生压缩性骨折可能不表明疾病进展）•排除其他原因引的高钙血症加重（校正后血钙11.5mg/dL或2.9mmol/L）疾病进展