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1尼可地尔（喜格迈®）心绞痛治疗的全新选择2稳定性心绞痛治疗的主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中国指南首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量预防心肌梗死和死亡，改善预后减少或消除症状Circulation.2007;116:2762EurHeartJ,2006;27:1341短期目的减轻症状减少心绞痛发作长期目的改善预后预防心肌梗死和死亡3抗心绞痛药物的临床使用改善预后减轻症状预防心肌梗死和死亡劳力性心绞痛静息心绞痛硝酸酯类○○Ca拮抗剂○○β-阻滞剂○○阿司匹林○他汀类○ACEI,ARB○3从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾缓解症状和改善预后4全新的心绞痛治疗药物--喜格迈®(尼可地尔片)首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后5主要内容喜格迈独特的作用机制喜格迈的临床疗效喜格迈的心脏保护喜格迈的安全性2020/2/166喜格迈的独特作用机制77AmJCardiol.1989;63:18-24喜格迈®具有独特双重作用机制8血管平滑肌类硝酸酯作用NO尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性↓KATP通道开放作用K+超极化cGMP产生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制8激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流↓99松弛曲线右移尼可地尔具有独特的双重作用机制同时具有类硝酸酯和KATP通道开放的双重作用△亚甲蓝,c-GMP形成抑制剂GBC格列本脲,KATP阻滞剂空白对照10尼可地尔对冠状血管作用部位10关口展代等.脉管学,1988;28:81111血管平滑肌类硝酸酯作用NO尼可地尔Ca2+Ca2+敏感性↓KATP通道开放作用K+超极化cGMP产生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制11激活Ca2+泵，钙离子外流降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流↓微小血管缺乏生成NO的特异性代谢酶12尼可地尔对冠脉直径和血流的作用NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:137*******************P0.01P0.01CoD（冠脉直径）CBF（冠脉血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔＋格列本脲(n=5)尼可地尔（0.2mg/kg）(n=5)尼可地尔+格列本脲(n=5)*p0.05**p0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020(min)(%)010020030001251020(min)(%)1213类硝酸酯作用（扩张大冠脉）KATP通道作用（扩张微小血管）尼可地尔对冠脉的作用14对照组(n=5)-40040min4days闭塞再灌注对照组05101520253035预适应处理梗死面积(占风险面积的比例）%p0.001MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136预适应处理(n=7)缺血预适应减少缺血对心肌的损伤15尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞凋亡5-HD:5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂SatoT,etal.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-518对照组尼可地尔组尼可地尔+5-HD组尼可地尔+HMR1098组*：p0.05vs对照组线粒体KATP通道开放对减少细胞死亡起关键作用16尼可地尔的药物预适应作用MatsubaraTetal.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:34517MatsubaraTetal.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:345尼可地尔模拟缺血预适应，保护心脏18尼可地尔作用机制小结尼可地尔是具有独特双重作用机制的KATP通道开放剂类硝酸酯作用：扩张大冠脉和容量血管，增加冠脉血流，减少心脏负荷KATP通道开放作用：扩张微小血管，增加冠脉和缺血区血流缺血预适应可以减少缺血对心肌的损伤，线粒体KATP通道开放起关键作用尼可地尔可以开放线粒体KATP通道，模拟缺血预适应，保护心肌2020/2/1619喜格迈的有效性2020喜格迈的有效性适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率71.8%劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛71.8%不稳定型心绞痛73.5%混合性心绞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-1682121研究对象:中国临床试验232例稳定性心绞痛患者研究设计：随机，双盲，多中心，阳性对照洗脱2周，药物治疗2周方法:尼可地尔5mg,tid单硝酸异山梨醇酯(ISMN)20mg,bid尼可地尔显著减少心绞痛发作，且效果优于单硝酸异山梨醇酯与硝酸酯类药物相比CircJ2007;71:826-83322尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:5123尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:5124尼可地尔与其它药物的合用效果中野为夫等:Ther.Res.,1993;14:4073研究1：21例经ISDN（40-120mg）和CCB地尔硫卓（90-120mg）治疗无效的稳定性心绞痛患者，加用尼可地尔(5mgtid)研究2：11例经ISDN(40-120mg)和CCB地尔硫卓(90-120mg)治疗无效的稳定性心绞痛患者，分为两步：1)将ISDN剂量加倍，2-4周；2)将ISDN剂量恢复至初始剂量，加用尼可地尔(5mgtid)，2-4周0510心绞痛发作次数/周NTG消耗量/周加用前加用后P0.01P0.01均值±SE加用前加用后05P0.005P0.05P0.005P0.05P0.05P0.05均值±SE10心绞痛发作次数/周NTG消耗量/周加用前ISDN剂量加倍加用尼可地尔2020/2/1625喜格迈的心脏保护作用26现有抗心绞痛药物对心血管事件的影响β-受体阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂硝酸酯类硝酸酯类试验名称BATHACTIONPREVENTGISSI-3ISIS-4研究对象急性心肌梗死患者3,837例冠心病患者2,466例冠心病患者825例急性心肌梗死患者18,895例急性心肌梗死患者58,050例研究药物普萘洛尔，180-240mg/d硝苯地平控释片，30mg/d氨氯地平10mg/d硝酸甘油贴剂10mg/d单硝酸酯类60mg/d对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂研究周期25个月25个月3年6周5周研究结果显著降低全因死亡率全因死亡率和心血管事件无减少全因死亡率和心血管事件无减少全因死亡率和心血管事件无减少不能降低全因死亡率P值P0.005P=0.86P=0.57P=0.27P=NS参考文献JAMA1983Lancet,2004Circulation2000Lancet1994Lancet19952727研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者长期预后的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例研究方法：尼可地尔(20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛导致的意外住院尼可地尔对心血管事件的影响(IONA)Lancet2002;359:1269-7528尼可地尔（n=2,565）安慰剂（n=2,561）男性1,962（76%）1,948（76%）年龄（岁）67±867±9糖尿病197（8%）232（9%）高血压1,197（47%）1,178（46%）既往MI1,696（66%）1,682（66%）既往CABG572（22%）590（23%）既往PTCA360（14%）392（15%）心绞痛的CCS分类I671（26%）692（27%）II1,605（63%）1,583（62%）III272（11%）275（11%）IV15（1%）9（＜1%）IONA基线特征,组间无差异IONA研究组.Lancet,2002;359:126929尼可地尔(n=2565)安慰剂(n=2561)硝酸酯2,219（87%）2,234（87%）阿司匹林/抗血小板2,278（89%）2,236（87%）他汀类1,449（56%）1,486（58%）β-受体阻滞剂1,453（57%）1,422（56%）钙离子拮抗剂1,411（55%）1,397（55%）ACEI739（29%）759（30%）利尿剂788（31%）760（30%）ARB69（3%）75（3%）抗凝剂107（4%）120（5%）IONA基线合并用药情况—组间无显著差异IONA研究组.Lancet,2002;359:1269303012301.000.950.900.850.800.75年主要终点事件--无事件患者的比例标准治疗+尼可地尔标准治疗+安慰剂IONA研究组.Lancet2002;359:1269p=0.014主要终点：CHD死亡、非致死性MI、或因心源性胸痛的非计划入院尼可地尔有效减少心血管事件，改善预后31主要终点包括：冠心病死亡,非致死性心梗,不稳定性心绞痛尼可地尔显著减少急性冠脉综合征发生风险随访时间（年）100%90%80%70%风险下降21%，P=0.0280.51.01.52.02.53.0标准治疗+尼可地尔标准治疗+安慰剂急性冠脉综合征—无事件比例32所有心血管事件—无事件比例尼可地尔显著减少所有心血管事件发生风险所有心血管事件：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，因短暂性缺血发作住院，因心源性胸痛计划外住院IONA研究组.Lancet2002;359:1269风险下降14%P=0.027100%90%80%70%60%随访年数0.51.01.52.02.53.0标准治疗+尼可地尔标准治疗+安慰剂33第一个在心绞痛患者中进行的大型临床试验首次令人信服地证实ATP敏感的钾离子通道开放药物尼可地尔具有心脏保护作用临床启示尼可地尔不仅用于稳定性心绞痛的症状控制,还应考虑将它用作改善预后的药物IONA研究小结IONA研究组.Lancet2002;359:126934日本冠心病(JCAD)研究研究目的.JCAD研究是一项多中心(217中心),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。喜格迈组2,558名，对照组2,558名研究剂量:喜格迈®5mgtid随访时间：平均随访时间为2.7年JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-50935疾病类型及比例21%29%15%28%7%急性心梗陈旧性心梗不稳定型心绞痛稳定性心绞痛其他JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-50936基线特征年龄男性高血压高血脂糖耐量受损BMI25kg/m2吸烟家族史心衰左主冠脉狭窄冠脉狭窄数量他汀类β受体阻滞剂ACEIARB磺脲类药物0.83620.82110.20660.06090.9096