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2、质反应的量效曲线质反应：药理效应是反应性质的变化常态分布曲线S型曲线半数有效量，ED50半数致死量，LD50斜率陡，提示个体差异小概率单位LogD85ED502药物安全性评价指标治疗指数=LD50/ED50LD1/ED99或LD5/ED95安全范围ED95——LD5之间的距离95%有效量5%致死量第三节药物的作用机制•作用于受体•对酶的影响：如解热镇痛抗炎药抑制COX•作用于细胞膜离子通道：如钙通道拮抗剂•影响核酸代谢：如环磷酰胺、喹诺酮类•参与或干扰细胞代谢：如铁盐补血•影响生理活性物质及其转运：噻嗪类抑制Na＋-Cl－转运体•影响免疫功能•非特异性作用：改变细胞周围环境的理化性质，如抗酸药中和胃酸；消毒防腐药等第四节受体学说一、受体的概念和特性•概念：介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。•受体具有特异性识别药物或配体的能力。•药物首先与受体结合形成药物-受体复合物，产生生物效应。•配体指能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。•配体分为内源性配体和外源性配体。•配体和受体的结合大多数是可逆的，少数通过共价结合，难以逆转。•配体与受体分离后，化学结构不发生变化。受体的特征•饱和性：能结合配体的受体数目有限，当配体足够时，出现饱和现象，反映为最大效应。•特异性：一种受体只与具有特定化学和立体结构的配体结合，产生特定的生理效应。•可逆性：受体与配体的结合是可逆的，也可被其他特异性配体置换。•高灵敏度：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应。•多样性：同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同的效应，是受体亚型分类的基础；受体受生理、病理和药理因素的调节，处于动态变化中。二、受体的类型•配体门控离子通道受体：N胆碱受体、GABA受体•G蛋白偶联受体：肾上腺素、多巴胺等受体。第二信使包括cAMP、磷酸肌醇、二酰基甘油、钙离子。•具有酪氨酸激酶活性的受体：胰岛素、生长因子•调节基因表达的受体（细胞内受体）：甾体类激素受体、甲状腺素亲和力内在活性生理效应激动药有有（100％）有拮抗药有无（0％）无，可阻断激动药的作用部分激动药有弱（0～100％）弱，可阻断激动药的作用三、作用于受体的药物非竞争性拮抗药存在时激动药的量效曲线ELogCELogC竞争性拮抗药存在时激动药的量效曲线（拮抗参数pA2）阈剂量增大平行右移最大效应不变阈剂量增大不平行右移最大效应降低四、受体的调节•受体脱敏：在长期使用一种激动药后，机体对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如长期使用异丙肾上腺素，疗效逐渐减弱。–同源脱敏（激动药特异性受体脱敏）–异源脱敏（激动药非特异性受体脱敏）•受体增敏：因激动药水平降低、或连续应用拮抗药，受体上调（受体数量增加），反应敏化。如长期应用β受体拮抗药后，由于受体上调，突然停药时会出现反跳反应。五、药物与受体相互作用后的信号转导1、G蛋白（GTP结合蛋白）调节腺苷酸环化酶活性介导肌醇磷脂的降解调节钙离子通道2、第二信使cAMP、cGMP、IP3、DG、钙离子、廿碳烯酸、NO等第四章影响药物作用的因素•药物方面的因素•机体方面的因素第一节药物方面的因素一、给药剂量、时间、给药次数1、给药剂量•同一药物剂量不同，作用强度不同，用途也不同。•一般而言，药物随剂量增大，不良反应也增多。•不同个体对同一剂量的药物的反应性不同，应注意个体化给药。•对安全性较大的药物，可考虑采用首次负荷量。2、给药时间•根据食物对吸收的影响选择•根据不同用途选择给药时间•根据昼夜节律变化选择给药时间第一节药物方面的因素一、给药剂量、时间、给药次数3、给药次数•耐受性：机体在连续多次用药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须增加剂量。–仅用几个剂量后就产生的耐受性，称为快速耐受性；–对一种药物耐受后，对同类药物也产生耐受性，称为交叉耐受性。•耐药性：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。–由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药，致使化疗失败，称为多药耐药。第一节药物方面的因素一、给药剂量、时间、给药次数3、给药次数•药物依赖性：在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖与需求。–生理依赖性是指停药后可引起停药症状（又称戒断症状或戒断综合征）；–精神依赖性是指产生再次用药的渴求，以获得精神效应，但无明显停药症状。•药物产生的精神依赖性和生理依赖性，合称为药物成瘾，是造成吸毒等社会现象的一个主要生物学基础。第一节药物方面的因素二、药物剂型及给药途径•注射剂比口服制剂的起效快，疗效更显著，但口服制剂更安全、更方便、更经济，临床应优先选择•水溶液注射剂吸收较油溶性注射剂和混悬剂快，但作用维持时间较短•口服溶液剂比胶囊或片、散剂更易吸收•缓释制剂和控释制剂•靶向药物给药途径不同，药物的作用也不同•硫酸镁–肌内注射可镇静、解痉、降低颅内压–口服导泻•利多卡因–口服首过效应强，达不到有效血药浓度–静脉注射可治疗心律失常–硬脊膜外注射，只在用药部位产生阻滞麻醉作用第一节药物方面的因素三、联合用药1、配伍禁忌2、药动学相互作用•影响药物吸收的相互作用–影响消化液的分泌或改变pH值：抗胆碱药、H2受体阻断药及奥美拉唑可减少胃酸分泌，影响酸性药物吸收–药物间的吸附和络合作用：地高辛可被部分吸附于抗酸药的表面或被考来烯胺络合–加速或延缓胃排空：西沙必利增强胃肠蠕动，使同服药物的肠道吸收提前；抗胆碱药抑制胃肠蠕动，延缓吸收。影响药物分布和转运的相互作用药物与血浆蛋白结合：水合氯醛、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松口服降糖药、口服抗凝药影响药物生物转化的相互作用苯巴比妥口服抗凝药（失效）利福平口服避孕药（失效）氯霉素双香豆素（出血）酮康唑特非那定（心律失常）单胺氧化酶抑制剂左旋多巴、酪胺、拟交感胺类（毒性增加，血压升高）2、药动学相互作用影响药物排泄的相互作用丙磺舒青霉素、头孢菌素弱酸性药物：苯巴比妥、保泰松、水杨酸盐、双香豆素弱碱性药物：抗组胺药、氨茶碱、哌替啶、丙咪嗪碱化尿液：碳酸氢钠、乙酰唑胺、枸橼酸钠酸化尿液：枸橼酸、水杨酸2、药动学相互作用3、药效学相互作用•协同作用：两药合用后使药物的疗效或毒性较单一用药时有所增强。–1+1=2（相加作用）–1+12（增强作用）–敏化作用：指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。•拮抗作用：指一种药物的作用被另一种药物所拮抗，使药物的作用减弱甚至消失。–1+12–生理性拮抗；化学性拮抗第二节机体方面的因素一、年龄•儿童肝脏未发育完全，肝药酶活性低•婴幼儿血脑屏障未发育完全•激素对儿童的生长发育有较大影响•四环素与钙结合可沉积在骨骼和牙齿•儿童体液占体重的比例大，水盐代谢转换率快，但调节能力较差，对利尿药敏感•老年人心、肝、肾、中枢神经系统功能衰退，对许多药物的耐受性较差•老年人对中枢神经系统抑制药反应增加•……第二节机体方面的因素二、性别•多数药物的效应本身没有明显的差异，但有些药物的体内过程存在明显的差异•月经期和妊娠期不宜服用泻药或其它刺激性药物•妊娠期和哺乳期用药要注意对胎儿的不利影响第二节机体方面的因素三、病理因素•影响机体对药物的敏感性•影响药物的体内过程四、精神因素•安慰剂效应五、时辰因素•药物作用的昼夜节律性差异六、遗传因素•遗传因素对药动学的影响•遗传因素对药效学的影响