对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚指导老师：汤建萍主讲人：09应化陈婧怡选题意义：对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药,其解热作用缓慢而持久,与阿司匹林相比,具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。此外,它还可用于药物扑炎痛的合成、作为有机合成中间体、照相用化学药品和过氧化氢的稳定剂等。目前,对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药,同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。近年来,随着APAP的新用途的开发,其需求量相应的增加,原有的生产工艺和生产规模已经不能满足当前的需要。因此开发新的工艺提高其产量,减少环境污染成为亟待解决的问题。主要用途该品为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒，牙痛等症。对乙酰氨基酚也是有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。对乙酰氨基酚也是药理实验中常用于小鼠肝损伤实验动物模型的制备，因此本药不宜长期服用。学习目标一、基本信息二、药物机理三、合成方法与进展四、前景一、基本信息名称：对乙酰氨基酚化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺又称：对羟基苯基乙酰胺；扑热息痛；对乙酰氨基苯酚；对羟基乙酰苯胺；醋氨酚化学简称：APAP英文名称：4-Acetaminophenol;N-(4hydroxyphenyl)-Acetamide;4'-hydroxyacetanilide分子式：C8H9NO2分子量：151.170结构：（一）物理性质性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦熔点：168-172℃沸点：稳定性：毒性：相对密度：1.293(21/4℃)溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。（二）化学性质·水解产物呈芳伯氨基特性药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得其芳伯氨基的产物。因此药物的水解产物可具有芳伯氨基特性反映·水解产品易酯化·对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应，发生醋酸乙酯的香味。·与三氯化铁发生呈色反应对乙酰氨基酚具酚羟基二、药物机理（一）药理毒理对乙酰氨基酚是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，PGE1是主要是作用神经中枢，它的减少将导致中枢体温调定点下降，体表温度感受器感觉相对较热，进而通过神经调节引起血管扩张的导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其抑制中中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时。仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。急性毒性试验结果：小鼠经口LD50为338mg/kg，腹腔注射LD50为500mg/kg。（二）药代动力学口服易吸收，血药浓度0.5~1h达峰值，在体内95%与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活，5%经羟化转化为对肝脏有毒性的代谢物，均从尿中排出。血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T1/2一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。对乙酰氨基酚主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。（三）药物相互作用1在长期饮酒或应用其他肝酶诱导剂，尤其是应用巴比妥类或抗惊厥药的患者，长期使用时，更有发生肝脏毒性的危险。2与氯霉素合用时，可延长后者的半衰期，增强其毒性。3与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量。4长期大量与阿司匹林及其他非甾体抗炎药合用时，有明显增加肾毒性的危险。5与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。三、合成方法和进展（一）以PNP为原料以PNP为原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5％Pd／C作催化剂，催化氢化继而乙酰化，一步合成APAP，总收率为80％。美国专利采用5Pd／C催化剂将PNP还原一半后加人乙酐，使加氢与酰化同时进行，总收率为81、2％。采用Pd—La／C催化加氢一步合成的最佳工艺条件为：温度140℃，压力0．7Mpa，时间2h，收率97％。•生产工艺少，产品收率高，节省能源，废液少，环境污染小，生产成本低等。并且针对我国生产厂家现有设备也大大降低技改费用。优缺点分析•将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如：浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。从脱色后的溶液中得85~95%的N-（4-羟基苯基）乙酰胺，即本品。（二）以对亚硝基苯酚优缺点分析：成本高，铁泥污染难治理，操作复杂，收率较低。•以对氨基苯酚为原料于85~90℃时，将109g对氨基苯酚溶于635ml10%的醋酸中，用0.2gNa2S2O4,0.5Na2SO3和9.3g炭处理。温度保持在95℃，在加入0.1gNaS2O4,过滤，5min内加入114g乙酸酐到滤液中，温度降至85℃，得110g本品，纯度大于99%。（三）以对氨基苯酚为原料•操作简单，流程短，产品纯度高，克服环境问题。在国外多家企业已经工业化生产，但技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，因此我国尚未实现工业化。优缺点分析：•先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmann重排制得对乙酰氨基酚。用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用Hβ分子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2%。Ghiaci等以丙酮为重排反应溶剂，用AL-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催化剂中磷酸含量30%时产率达到最高值。（四）合成方法四•这是对乙酰氨基酚的新路线，具有成本低，污染小，原料易得等优点，对其他合成路线具有较强的竞争力，也具有较好的发展前景。优缺点分析•对硝基苯酚钠是染料工业和农药，医药的中间体，该原料产量很大，成本低廉。对硝基苯酚钠经盐酸酸化，铁粉-盐酸还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚。蒸馏水加热至98℃，加入还原剂铁粉和盐酸，慢慢加入对硝基苯酚，反应结束后滤去铁泥，于98℃加入焦亚硫酸钠，再冷却至55~60℃，重结晶后干燥即可。（五）合成方法五•路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产。但收率低，产品质量不稳定。在“三废”处理上存在许多问题，此法已淘汰。优缺点分析四、前景一国内发展现状简介目前国内对硝基氯苯水解得到对硝基酚，经铁屑还原制得对氨基酚，用醋酐酰化获得对乙酰氨基酚。虽然技术成熟，工艺简单，但产品收率低，质量较差，毒性大，成本高。生产过程中产生大量含酚含胺的铁泥和污水，严重污染环境。二、发展前景近年来，随着APAP的新用途的开发，其需求量相应的增加有的生产工艺和生产规模已经不能满足当前的需要。因此开发新的工艺提高其产量，减少环境污染成为亟待解决的问题。对于二步法无论如何改进PAP的生产方法，都难以克服其生产过程中以及精制PAP所产生的大量三废污染。此外分离出来的PAP极易被氧化，这将降低APAP的产率。采用一步法，在不分离出PAP的情况下直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。我国现在生产APAP大都采用PNP铁粉还原，酰化而得。发达国家采用了加氢工艺代替铁屑还原。特别是催化加氢一步合成工艺，具有生产工序少，产品收率高，节省能源，环境污染小，生产成本低等特点。但由于Pt、Pd等催化剂昂贵，无疑将提高生产成本。若能用较廉价的催化剂(如镍等)进行一步合成势必成为最有发展前途的合成工艺。：