非酒精性脂肪肝的中西医诊治进展

非酒精性脂肪性肝病中西医诊疗进展定义和类型定义非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应急性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、及其相关肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪肝类型肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型•单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化NAFLD的原发和继发性相关因素原发性•向心性肥胖（55－90％）•2型糖尿病（30－50％）/胰岛素抵抗（～100％）•高甘油三酯血症（50－70％）继发性•中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物•营养性TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良•手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)•其他伴IR•多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IR•HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（wilson病，α1AT缺乏，线粒体病变）脂肪性肝炎的病因分类非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASHBedossa2008代谢综合征诊断标准1999WHO2005IDF2006亚太ATP-Ⅲ胰岛素、空腹／餐后血糖↑腰围:男≥94cm,女≥80cm下列5项中符合3项标准加下列≥2项标准加下列≥2项标准1.腰围:男≥90cm,女≥80cm(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男0.9女0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治疗中2.TG≥150mg/dlHDL-C男35mg/d女39mg/d2.HDL-C男40mg/dl(0.9mmol/L)女50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男1.03mmol/L,女1.29mmol/L3.血压≥140/90mmHg3.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.血压≥130/85mmHg或治疗中/此前已诊断高血压4.微量白蛋白尿≥20µg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM流行病学NAFLD的危险因素包括1、膳食结构2、生活方式3、IR4、代谢综合征组分返回自然转归NAFLD患者肝病的进展速度主要取决于初次肝活检的组织学类型NAFL：进展慢，肝硬化发生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化发生率15-25%。NAFLD的自然史及转归5-10y10-15y10y单纯性脂肪肝NASH肝硬化肝病17%15-25%亚急性肝衰竭HCC肝移植后复发内脏肥胖作为中心作用脂肪肝234胰岛素抵抗内脏脂肪组织炎症、纤维化1代谢综合征NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源60%来自脂肪组织的非酯化FA25%来自肝内脂肪生成15%来自饮食2013年度体检数据分析本次体检历时10个月,共有17739人，参检率96.56%。其中在职男职工12731人，在职女职工5008人，年龄分布：男性18-60岁；女性18-55岁。体检数据分析高危人群B超和/或CT弥漫性脂肪肝饮酒史有无酒精性肝病转氨酶异常(1.5ULN)无有（2次)非酒精性脂肪肝随访肝酶学异常脂肪肝＋肝炎非酒精性脂肪性肝炎诊断流程图代谢综合征？NAFLD临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分5.血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。B超诊断依据肝脏近场回声弥漫性增强（高于脾脏和肾脏），远场回声衰减；肝内管道结构显示不清晰；肝脏体积增大，肝边缘角变钝；彩超见肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。凡具备第1项加第2-4项之一者可确诊为弥漫性脂肪肝；部分早期病变为局灶性、不均质脂肪肝改变。仅具备第1项者为弥漫性脂肪肝可能，需与肝硬化、弥漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸虫病等相鉴别。CT诊断依据肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1.0可考虑存在弥漫性脂肪肝，CT平扫的诊断价值大于增强扫描肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。弥漫性肝脏密度降低也是肝硬化的CT征象之一。显性肝硬化的诊断依据肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝脏表面不规则；肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常；门脉主干管径可增粗，脾脏体积增大；可能腹水和侧支循环。高危人群长期过量饮酒肥胖症：成人57.5％～74%，儿童22.5％～52.8%体重变化：近期体重变化显著（5kg）糖尿病：NIDDM40％、IDDM4.5％高脂血症：20％～92％为高TG血症慢性肝损：不明原因性转氨酶轻至中度升高（～90％）或肝肿大接触工业毒物及特殊药物：有机溶剂、激素、某些抗心律失常、抗有丝分裂类药物、钙通道阻断剂多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高，肝病进展加快影像学诊断方法：B超、CT平扫，必要时加做MRI、DSA、MRS等检查优点：粗略判断脂肪肝有无及其程度，反映肝内脂肪分布类型，提示是否已发展至显性肝硬化，明确有无肝内占位性病变缺点：存在假阳性和假阴性，不能准确反映炎症和纤维化及肝病的严重程度，不能提示脂肪肝的病因实验室诊断协助判断脂肪性肝病的大致病因GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基转移酶线粒体同功酶）、HBV、HCV感染标志有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾病的严重程度血糖、血脂、尿酸、血常规、铁蛋白、胰岛素抵抗指数有助于区分NAFLD的类型及其严重程度根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变，初步反映NAFLD是单纯性脂肪肝还是NASH，以及是否合并肝纤维化；根据有无TB↑、PT延长、A↓，判断NAFLD肝功能代偿程度、亚急性NASH或失偿期肝硬化/肝癌？NAFLD的实验室改变常见改变血清转氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA（血清胆汁酸）、HA（血清透明质酸）等轻至中度升高。TB一般正常。合并症象50％血清铁蛋白增高，6％～11％转铁蛋白饱和度增加，但肝组织铁含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA阳性。实验室改变营养过剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰岛素、尿酸常升高、胰岛素抵抗指数增加营养不良：血清白蛋白、转铁蛋白、TC等下降，并常伴有营养性贫血排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBVDNA,HCVRNA阳性Wilson病（肝豆状核变性）：血清铜蓝蛋白、铜氧化酶降低，角膜可见K-F环自身免疫性肝病：抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体阳性病毒性肝炎与脂肪肝FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759HBV、HCV、HDV感染在导致汇管区炎症的同时，可引起肝细胞脂肪变，其中以HCV感染最为明显。丙型肝炎脂肪变以基因型3a感染最多见，但伴随的肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可能比病毒本身更为重要。各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息，导致短期内体重增长或肥胖，可导致“肝炎后”脂肪肝。确诊依赖肝活检、组织学检查根据病变主体在肝小叶，以大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变为主要特征可考虑脂肪性肝病的诊断；参照肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症和纤维化的有无及其程度，可作出单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化及其程度的判断。肝活检及组织学诊断低倍镜下视野内30%以上的肝细胞脂肪变，但无其他明显组织学改变，即无炎症、坏死和纤维化。视野内脂肪变的肝细胞占30-50%为轻度，50-70%为中度，70%为重度。视野内脂肪变的肝细胞占5-30%者仅称为肝细胞脂肪变。NAFLD治疗的宗旨防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量治疗策略纠正潜在的危险因素避免加重肝脏负担；针对肝病的药物治疗。纠正潜在的危险因素控制体重、减少腰围改善胰岛素抵抗，降低血糖调整血脂降低血压改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立维、已酮可可碱）？治疗对策健康宣传教育，改变生活方式1）推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入减少2092-4184kJ(500-1000千卡)2）改变饮食组分，低糖、低脂、减少含蔗糖饮料及饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入，增加膳食纤维含量3）中等量有氧运动，每周4次以，累计锻炼时间至少150min治疗对策2、控制体质量，减少腰围饮食和运动的推荐方案饮食•蛋白质20%,碳水化合物≥50%,脂类≤30%(7%~10%为SFA)•热量减少500~1000kcl/d以期减重0.5~1kg/w运动•中度以上活动60分/d,每周至少5天•以每间隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步•慢行20~40分/d,骑自行车或游泳45~60分/d,可代替步行以期减少热卡400kcl/d,促进减重药物治疗治疗代谢综合症：1.改善胰岛素抵抗：TZDs；二甲双胍2.调脂药：他汀类；减少胆固醇和成、改善转氨酶；依折麦布抑制胆固醇吸收；贝特类、------注意调脂药肝毒性保肝、抗炎、抗氧化：1.水飞蓟素（益肝灵）、2.维生素E、3.熊去氧胆酸、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等分子靶向治疗肠道微生态调整剂：治疗小肠细菌过度生长胰岛素增敏剂指征NAFLD合并下列之一T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖两类药物•胰岛素受体激活剂：肝性IR↓二甲双胍•过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂：周围型IR↓噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮胰岛素增敏剂的获益及风险获益•改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP•四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善•美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效风险•TZDS：肝损害：除肝酶↑外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润↑和线粒体功能不全周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2%心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者肾毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr↑）而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评•二甲双胍：胃肠道反应影响依从性以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高减肥药指征指征及反指征•指征：BMI30Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。•反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）、有神