大学生竞赛培训-张长银

LOGO第五届“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛《设计任务书》剖析与要求张长银中国医药集团联合工程有限公司问题解答第四届大学生制药工程设计竞赛回顾题目：化学原料药多功能车间设计工程设计产品：硫辛酸、依非韦伦和缬沙坦设计规模：25*3t/a特点：难度较前三届明显增大制药工程理论+综合应用+实际设计能力作品非常满意，119支参赛队提交作品留下了很多感人的故事前言第五届大学生制药工程设计竞赛命题方向：非最终灭菌无菌化学原料药车间设计酝酿时间：第四届竞赛决赛评卷阶段研讨：溶媒结晶型无菌原料药冷冻干燥型无菌原料药喷雾干燥型无菌原料药产品：舒巴坦钠美罗培南定稿：美罗培南无菌化学原料药车间设计设计规模：25t/a特点：多一个无菌的要求少一个多功能为什么定为美罗培南•首先它可以制备成无菌原料药，在市场上非常畅销•有很多的文献报道，是实际运作的一个项目•通过融合相关文献、专利，修改工艺路线和操作过程•较好的体现制药工程学科的特色–反应及安全措施–蒸馏精馏、吸附、分离、结晶、干燥–工艺用水制备–无菌生产及GMP等限制条件•没有给有关厂房、设施、设备和方法等等限制条件•作品只要是合理的，都会给与认真评阅希望更多地关注无菌作业区的理念和做法感谢关注和支持本届竞赛无论是参赛学校还是组队数量都超过以往任何一届，去年创了纪录，今年可谓是破了纪录自设计任务书发布以来，老师和同学认真研读，提出了很好的意见践行国药“关爱生命、呵护健康”的社会责任感谢武汉工程大学为本次培训会议作出的精心安排设计任务书的内容剖析（1）年工作日：250天。（2）生产班次：两班/三班、8小时/班。工序具体生产班制按操作周期确定。（3）生产方式：间歇式生产。生产制度年工作日为何确定为250天？两班/三班、8小时/班如何理解？间歇式生产是怎么生产的？剖析年工作日为何确定为250天？年工作日365天/年-104天/年(休息日)-10天/年(法定休假日)=251天/年假如我是老板，250天通常会这样安排：春节休息20天，夏季停产3个月•化学原料药夏季生产相对而言危险性大•设备长时间运行也需要维护保养根据订单下达生产任务，确定是否生产•基于此，是不是一定250天生产，非也•但设计的基础是这样假定的，是以250天为前提的两班/三班、8小时/班如何理解？某一个岗位或设备假如需要13个小时才能完成投入产出，需要按两班生产如果在8小时内能完成投入产出也可以安排两班生产假如某一个岗位或设备需要16个小时以上才能完成投入产出，该岗位就必须安排三班生产工序具体生产班制按操作周期确定，如何定？工序确定后，操作周期取决于设备、物料性质和工艺过程以及辅助时间等干燥器的型式，如热风循环干燥、真空干燥、沸腾干燥、气流干燥、带式干燥、双锥干燥、冷冻干燥等等干燥时间与物料的装量/批有关蒸馏浓缩等等都是如此确定操作周期首先要考虑采用什么型式的设备是合适的，操作条件如何，物料的特征怎样。然后，在参照设备说明书或类似物料确定操作时间辅助时间的估计，如加料/卸料时间、抽真空时间等等都与作业方式相关。加料可以是高位罐、泵打、真空抽、气体输送等等，而且与物料性质有关，如密度间歇式生产是怎么生产的？连续生产：如连续反应器，裂解炉等，一边进料一边出料一般不允许停车间歇生产：如反应釜，干燥箱等，先进料，然后再反应、干燥，最后是出料，随时可以停（1）标准规范（2）工艺流程设计（3）设备选型及设计（4）车间设备布置设计（5）设计说明书、设计图纸和表格内容深度工作内容及要求（1）标准规范有哪些？（2）工艺流程设计要点（3）设备选型及设计要点（4）车间设备布置设计要点（5）设计说明书、设计图纸和表格内容深度要求剖析标准规范有哪些？《药品生产质量管理规范》《建筑设计防火规范》《压力管道安全技术安全监察规程工业管道》《压力管道规范工业管道》《工业企业设计卫生标准》《职业性接触毒物危害程度分级》《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》安全节能环保法规工艺流程设计要点符合制图标准及图纸深度要求工艺流程设计要点符合制图标准及图纸深度要求工艺流程设计要点系统流程的合理、控制方案明确进料•固体物料，液体物料，溶媒，气体物料（N、CA）出料•固体、液体、气体（含溶媒、非溶媒）反应•控制（温度、压力、流量…），载能介质（蒸汽、冷却水、盐水、乙二醇…），危险工艺控制（安全泄放、紧急切断、收集…）三废处理•废气、废液、废固控制方案设备选型及设计要点设备选型计算正确，编制计算说明书。定型设备选型的理由要充分，典型非标设备——丙酮精馏塔的工艺设计，包括工艺计算、塔径的计算、高度计算、流体力学性能、塔内附件选择、冷凝器的选择、再沸器的选择、管道设计与选择、泵等反应器、分离设备、萃取设备、浓缩设备、干燥设备、回收设备、换热器、泵、计量罐、缓冲罐、储罐（各类容器有通用设计图系列）等均应列入设备一览表设备一览表内容要尽量全面，应包括设备分类、设备名称、型号规格、操作条件、材料、隔热、设备附件、台数、单重等车间设备布置设计要点图纸的规范及深度符合要求布置的合理性、规范性，洁净区划分、人物流规划符合GMP增加了立面布置图，氢化反应罐、结晶罐及配套设施等可以绘制立面布置图三维模型设计是加分项设计说明书、设计图纸和表格内容深度要求要点编写《初步设计说明书》，用A4纸双面打印，左侧装订成册文件、图纸资料整洁，信息完整文件内容与方案的一致性文字规范，语言流畅《初步设计说明书》要对以下内容有描述对公用系统要求GMP措施劳动安全与卫生措施环境保护与节能措施本次竞赛题目不考虑副反应。收率Y=生产目的产物消耗的反应物的量/该反应物的起始量(反应物为基准);收率Y=投入单位数量原料获得的实际产物产量/理论计算的产物量(产物为基准)补充说明参赛作品物料衡算和热量衡算理论基础扎实，但也有少数例外间歇生产不同于连续生产，其特征是:有些时候组分组成物性不是很清楚，但仍然可以生产出合格产品。个人观点热量衡算本竞赛不作为考查要求，但有关换热器、蒸汽消耗等计算适当列入考查产品背景资料中拟定的工艺路线部分引用了有关专利和文献，仅供本次竞赛使用，竞赛方应严格遵守知识产权保护的有关规定，严禁对外传播并将其提供给第三方作为任何商业用途，违者不法之一切后果自行承担！知识产权（1）反应方程式（2）粗品及产品质量标准（3）还原工序（4）精制工序（5）粉碎包装工艺过程（1）正确的反应方程式（2）关于质量标准（3）还原工序剖析（4）精制工序剖析（5）粉碎包装剖析剖析及要求正确的反应方程式产品：美罗培南（三水化合物）化学结构式质量含量：美罗培南（三水化合物）含量=纯美罗培南（三水化合物）的量/纯美罗培南（三水化合物）淡黄色结晶性粉末总量粗品：95%产品:99%关于质量标准ONOH3COHHHOSNCON(CH3)2CH3PNBPNZOHNOH3COHHHOSNHCON(CH3)2CH33H2O(1)H2,Pd-C(2)H2O描述：在氢化反应釜中，将缩合物加至含四氢呋喃、0.1mol·L-13-（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的90%）和甲醇的混合溶液中，加入钯炭。控制温度22～28℃、氢气压力在0.5～0.6MPa之间，保持温度和氢气压力，连续氢化6h。氢化反应收率为95%。剖析：安全措施有哪些？氢化反应釜的安全措施：紧急泄放、超压超温等易燃易爆介质贮槽等的安全措施生产操作的安全措施：氮气、误操作设备布置的安全措施还原工序剖析描述：反应毕，将钯炭滤去，滤渣用0.1mol/L（N-吗啡啉）丙磺酸缓冲液（总用量的10%）洗涤，洗涤液和滤液一并转入浓缩罐中，在35～40℃下减压蒸馏除去有机溶剂。浓缩所得溶剂对外出售。剖析：为什么浓缩所得溶剂对外出售？这是为大赛特别设想的不分离四氢呋喃-甲醇简化的处理方法。实际生产中四氢呋喃-甲醇-水要分离，如何分离：物料平衡-相图-精馏，萃取精馏或加盐精馏文献1从四氢呋喃、甲醇、水三元混合物系中分离四氢呋喃的研究文献2甲醇-四氢呋喃-水体系分离新方法的研究文献3精馏回收制药废液中四氢呋喃和甲醇工艺的模拟与实验还原工序剖析描述：流出液在40℃下浓缩蒸除异丙醇。加入丙酮（总用量的90%）析晶，析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40℃下干燥，得到美罗培南三水化合物粗品。丙酮析晶收率为98%。浓缩蒸出的异丙醇溶液对外出售，母液中的丙酮经回收后套用剖析：在40℃下浓缩蒸除异丙醇，异丙醇沸点82.45℃，异丙醇-水溶液沸点82.45-100℃，要有效实现浓缩蒸除异丙醇，必须减压浓缩。浓缩过程中真空度会随组成变化略有不同蒸出的异丙醇溶液对外出售，理由同前为简化丙酮精馏设计，结合本岗位实际，母液中的丙酮经回收后套用，不精馏还原工序剖析描述：在脱色釜中依次加入注射水、粗品、活性炭，控制温度0～5℃，搅拌30min，脱炭过滤将滤液转至结晶釜中，控制温度0～5℃，加入丙酮（总用量的90%），析晶2.5h。结晶液经过滤、丙酮（总用量的10%）洗涤，在40℃下干燥，得淡黄色结晶性粉末美罗培南三水化合物（含量98%）。精制收率为98%母液中的丙酮精馏回收套用（浓度≥99%，回收率为90%），残留物送至市政处理剖析：脱色的目的？去除杂质、热源、除菌，滤液转至结晶釜前如何符合GMP？结晶釜的无菌保证措施和布置？粗品质量含量：95%结晶操作安全措施母液中的丙酮处理物料量、初始浓度和组成由物料平衡决定，要求塔顶产品浓度≥99%，回收率为90%；精馏方法不限，如塔型、单塔、双塔，连续或间歇、普通精馏和特殊精馏、常压精馏、减压精馏、加压精馏等，但要经济可靠丙酮精馏塔设计要有设计说明书和PID图，并考虑布置精制工序剖析描述：按要求粉碎、总混、内包、外包、入库。粉碎包装总收率为99.8%剖析：粉碎、总混、内包符合GMP、生产环境洁净级别？（密闭/暴露处）粉碎包装工序剖析描述：车间设计应遵循国家的有关方针政策，符合国家现行有关建设标准及《药品生产质量管理规范》（GMP）(2010年修订)的规定答：参见《药品生产质量管理规范》(2010年修订)特别是附录1无菌药品，附录2原料药我国GMP无菌药品附录规定[1]第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。第十三条产品的粉碎、分装等生产操作的暴露环境按B级背景下A级层流保护洁净区的要求设置。第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。设计任务书的要求设计任务书的要求关键设备为密闭系统，物料输送采用密闭系统，设备满足清洗、灭菌要求；在线清洁CIP与在线灭菌SIP描述：采取可行的措施减少车间对环境的不利影响，并对排出的污染物提出合理的治理方案本项目实施后可能产生的对环境有影响的危害物质•美罗培南是非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素•四氢呋喃•甲醇•氢气•活性炭•丙酮•异丙醇如何处理这些危害物质（废气、废水和废固的就地处理，要在PID、平面图、设计说明书相关章节中说明）。设计任务书的要求描述：采取消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行等级的安全卫生措施答：易燃易爆介质：四氢呋喃、甲醇、氢气、丙酮、异丙醇危险工艺：氢化反应、浓缩、精馏等消除、预防或降低装置危险性、提高装置安全运行和自动化控制的措施要在平面图、PID、设计说明书相关章节中体现事故应急处理装置：错开阀门、控制流量、紧急泄放、超压超温