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儿童退热药物的应用及安全性问题郑州大学第三附属医院贾天明场景一：•患儿，1岁，男，主诉：发热3天•给予完善各项检查及相关治疗，反复高热•家属情绪激动，大夫耐心做好解释工作，家属表示理解，（礼貌或暴躁地）提出小小要求——大夫，我们就要求一点：先不让我们烧行不行？？？我们脑子烧坏怎么办？？？某某家孩子就是脑子烧坏了，现在有后遗症！！！场景二•患儿发热，给予常用退热药物布洛芬或对乙酰氨基酚，体温维持正常时间短，据说有个绿色的细条状药物效果好----自行到药店买“尼美舒利”，体温下降，大汗淋漓，但出现意识障碍，肝功能衰竭——瑞氏综合征！场景三•患儿因发热到医院就诊，诊断急性上呼吸道感染，但反复发热，大夫交代给予布洛芬或对乙酰氨基酚应用，体温仍反复，病人：就个发热都给我们治不了，我们在某某诊所，一灌肠就好，你们什么水平？？？场景四•患儿，低热，流涕，精神好，大夫不让用退热药物，家属多次反复去咨询•“大夫，俺还发热”•“多少度？”•“37.6℃”•“低热，精神好，先不吃退热药物”•第二天被投诉——未重视患儿疾病，渎职，没有医德内容：什么是发热？应用退热药物的指征常用退热药物及不良反应应用退热药物的误区一什么是发热•发热是儿童最常见的症状之一，通常提示有潜在感染，同时这也是家长关心的一大原因。发热在儿童群体中非常常见，约20%到40%的家长称他们的孩子每年都会经历一次发热（NICE,2013）。因此，发热可能是孩子去看医生的最常见原因。同时，发热也是儿童入院的第二常见原因。（一）．体温测量方法腋温、口温、耳温、肛温4周龄以下的婴儿，测量体温可在腋窝下使用电子体温计。对4周大婴儿到5岁儿童，测量体温可选择以下方法中的任意一种：-腋窝下使用电子体温计测量-腋窝下使用水银温度计测量-红外耳膜温度计注1：患儿父母感知的发热应该被认为是可靠的，并被医疗保健专业人员认真对待注2：额部化学温度计不可靠，不推荐用于医疗机构（NICE）•（二）如何判断发热•发热的定义为“体温高于平日正常体温”•体温升高超过1天中正常体温波动的上限，临床工作中通常肛温≥38℃，腋温≥37.5℃定义为发热。•小儿体温调节能力较差，体温易随自身活动及外界环境温度而变化，饱食、剧烈活动、哭吵、穿衣过厚、室温过高、情绪激动等情况均可造成孩子体温暂时性升高，不属于发热的范围。二、应用退热药物的指征（一）NICE（英国国家卫生和临床技术优化研究所）儿童发热指南（2013版，该幻灯中简写为NICE发热指南）（二）中国0-5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南（2016版，该幻灯中简写为中国发热指南）（一）NICE发热指南对发热患儿退热干预的要求和理念：1物理退热：不推荐将温水擦拭作为发热治疗的一种方式。发热儿童不应不穿衣服或穿衣过多。•2.药物退热当发热儿童表现出不适时才考虑使用对乙酰氨基酚或布洛芬。勿为了退热而退热。当使用对乙酰氨基酚或布洛芬时：①只有当患儿表现出不适时才继续使用②当患儿的不适并未减轻时可考虑更换其他药物③切勿同时使用两种药物④只有在患儿的不适持续或者在到下一剂药物时间之前就再出现不适才可考虑更换药物。（二）中国发热指南-1.论物理降温在发热儿童中的疗效和安全性•虽然在对乙酰氨基酚退热基础上联合温水擦浴短时间内退热效果更好些，但会明显增加患儿不适感，所以不推荐使用温水擦浴退热，更不推荐冰水或乙醇（酒精）擦浴方法退热。（二）中国发热指南—2.论药物退热治疗儿童发热的疗效和安全性•①2月龄或以上儿童，肛温≥39℃（口温38.5℃，腋温38.2℃），或因发热出现了不舒适和情绪低落的发热儿童，推荐口服对乙酰氨基酚，剂量为每次15mg/kg，2次用药的最短间隔时间为6小时。•②6月龄或以上儿童，推荐使用对乙酰氨基酚或布洛芬。布洛芬的剂量为每次10mg/kg，2次用药的最短间隔为6~8小时。布洛芬与对乙酰氨基酚的退热效果和安全性是相似的。•③不推荐对乙酰氨基酚联合布洛芬用于儿童退热，也不推荐对乙酰氨基酚与布洛芬交替用于儿童退热。虽然对乙酰氨基酚联合布洛芬或与布洛芬交替使用时，降低体温比单用其中任一药物效果要好，但不能改善舒适度。•④解热镇痛药不能有效地预防热性惊厥发作统计认为：应用退热药物，与安慰剂比较，随访24个月内惊厥复发率的差异无统计学意义•⑤糖皮质激素不能作为退热剂用于儿童退热三常用退热药物及不良反应•退热药物都有不同程度的不良反应，如何合理选用退热药物并了解该类药物的不良反应也是儿科医生及病儿家属共同关注的问题。常用的退热药物有哪些？布洛芬对乙酰氨基酚尼美舒利×地塞米松？吲哚美辛×安乃近×氨基比林？阿司匹林？•1布洛芬：FDA唯一推荐用于临床的非甾体抗炎药，为环氧化酶抑制剂，既抑制前列腺素E2的合成，又抑制肿瘤坏死因子等细胞因子的释放，发挥降低高热的作用。•比对乙酰氨基酚作用更快，体温下降更明显。退热起效时间平均为1.16小时，退热持续时间平均为5小时，剂量为每公斤体重每次5-10mg，每6-8小时一次。退热效果强大，维持时间较长，不良反应小少见过敏反应和胃肠出血等可引起肾损害，对伴有有效血容量减少的患儿和肾功能障碍者慎用退烧过程中会导致人体大量出汗，因此布洛芬退烧不适用于有脱水症状的患者蚕豆病即遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症者退烧时，应避免使用对乙酰氨基酚，但是可以使用布洛芬使用对乙酰氨基酚退烧无效的患者，也可以考虑使用布洛芬退烧。常用的布洛芬及其复方制剂主要有混悬滴剂、混悬液、颗粒剂等，口感适合小儿，剂型便于控制给药剂量。混悬滴剂：40mg/ml混悬液20mg/ml•2对乙酰氨基酚是WHO推荐用于2月以上小儿首选解热药，剂量为10-l5mg／kg体重，4-6h一次。其疗效好、不良反应小，耐受性好，且用药安全。但有报道新生儿应用有使变性血红蛋白水平增加的趋势，婴幼儿及有肝肾疾病的患儿过量服用可能引起中毒反应。•目前用的对乙酰氨基酚制剂主要有其混悬滴剂、糖浆剂、颗粒剂及栓剂，其中滴剂、栓剂是专为幼儿及口服给药困难者设计的。请在此输入您的文本。请在此输入您的文本。•对乙酰氨基酚合理剂量下使用安全性高，但超过最大剂量服用会造成肝损伤。常用的复方感冒药中，往往含有“对乙酰氨基酚”这个成分，如儿童用的氨酚烷胺颗粒、氨酚黄那敏颗粒、氨酚麻美糖浆、酚麻美敏混悬液，以及成人用的日夜百服咛、白加黑感冒片等。如果服用单一成分的对乙酰氨基酚退烧的同时，也在服用上述复方感冒药，就很容易因为重复用药导致对乙酰氨基酚过量，因此服药前要仔细核对药物成分，避免含相同有效成分药品叠加服用。•3曾经的万能药——尼美舒利尼美舒利属于抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。上市之初这个药用于治疗慢性关节炎，疼痛和退烧。后来被用于退烧，特别是用于小孩，效果显著，因而得到了很多人的青睐。•近年来，全球已有多起与应用尼美舒利有关的重度肝脏损害的不良反应报道，目前尼美舒利导致严重不良反应的机制并不十分清楚，不良反应种类方面：肝脏损害及肾脏损害是该药最为严重的不良反应。•葡萄牙于1999年3月停售尼美舒利儿科制剂，芬兰、西班牙、土耳其等三个国家于2002年停止销售含有尼美舒利的产品。爱尔兰药监局于2007年5月15日宣布中止尼美舒利口服制剂在市场销售。•2011年2月20日，中国国家药监局发布通知，禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童•4地塞米松为类固醇抗炎退热药，通过抗炎、抗毒、抗过敏以及抑制免疫的作用机制达到退热。•解热作用迅速，持续时间长。•但是，激素退热只是一种假象，在退热的同时也掩盖了病情，由于炎性抑制作用，小儿机体抵抗力下降使体内感染扩大、播散，反而会加重病情。特别是细菌性感染，使用激素后由于体温下降等假象，常常会耽误诊断和治疗。•激素还会导致机体蛋白质、脂肪和电解质代谢紊乱。•临床应用时一定要掌握其适应症。•5吲哚美辛为非甾体抗炎药，不良反应较多，长期应用可以出现胃溃疡出血、肝损害、视神经炎、粒细胞减少，血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血等。14岁以下儿童不宜用此药。•6安乃近氨基比林与亚硫酸钠的化合物，主要用于高热时解热。是最“亲民”的退烧药，曾在临床上作为退烧的“一线药物”。•严重不良反应包括：以泌尿系统损害发生率最高，多为肉眼血尿，亦有急性肾功能衰竭，引发致命性粒细胞减少症，自身免疫性溶血性贫血，再生障碍性贫血；剥脱性皮炎；上消化道出血等。由于其不良反应比较严重，瑞士于1999年4月29日宣布禁止使用，美国、日本等国药典已不收载。安乃近在我国也已被淘汰。•7氨基比林氨基比林能抑制下视丘前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受神经元的反应性而起退热作用。毒副作用：酒精中毒、患肝病或病毒性肝炎时，此药有增加肝脏毒性的危险，应慎用。可引起粒细胞减少.长期服用含本品药物,可引起中毒,应定期检查血象.偶有皮疹和剥脱性皮炎.•临床现多用其复方制剂。•慎用•8阿司匹林本品为历史悠久、应用广泛的一类解热镇痛药。其退热作用较强，但副作用大。主要副作用为胃肠道出血、血小板减少及瑞氏综合征等。不宜推荐作常规解热药用，在儿科仅限于风湿病、川崎病等。•阿司匹林的某些复方制剂如APC对消化系统和肝、肾功能有损害，患流行性感冒或水痘后用本品，可能引起瑞氏综合征，和白细胞、血小板降低等副作用，尤其是3岁的幼儿，不主张用这种药。•赖氨匹林是为阿司匹林和赖氨酸复盐，能抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。•肌内注射或静脉注射，一日按体重10～25mg/kg,分2次给药。•瑞氏综合征：12岁以下儿童应用本品可发生瑞氏综合征，表现为开始有短期发热等类似急性感染症状，惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。此种情况虽少见，但有生命危险。•下列情况应禁用：活动性消化性溃疡或其他原因引起的消化道出血；血友病或血小板减少症；有阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏史者，尤其是出现哮喘、神经血管性水肿或休克者禁用。•一般12岁以下小儿慎用；3个月以下婴儿禁用。儿童退热药使用时应注意的问题1.发热是疾病的一种表现，是一种症状而不是独立的疾病，因此小儿发热不能单纯地退热，而应积极寻找发热原因，治疗原发病。2.新生儿体温调节功能不稳定，所以新生儿发热一般不用药物降温，3个月以内的婴幼儿发热亦慎用退热药。3.既往有退热药过敏史的患者应禁用退热药；过敏体质者应慎用。4.应用退热药时应按规定剂量服用，过量易致虚脱，剂量过小则达不到退热目的。5.服用退热药期间，应嘱患者多饮水，防止体液丢失过多而导致虚脱，且有利毒物的排泻。6.联合应用时要注意药物的毒性相加，要减量，并注意患者的肝、肾功能及药物之间的相互作用。四退热药物应用的误区：（一）发热后急于服药•有些父母一发现孩子体温升高，就立即给孩子服用退热药，以为早治疗早见效。其实，一定限度内的发热是人体抵抗疾病的生理性防御反应，发热时白细胞生成增多，增加巨噬细胞的吞噬活性，提高肝脏解毒功能增强，物质代谢速度加快，有利于人体战胜疾病。•此时盲目应用退热药，反而会影响疾病的痊愈（二）几种退热药同时应用•有些父母为了迅速达到降低体温的效果，同时应用几种退热药（如滴剂加片剂，糖浆加栓剂），或者擅自加大用药剂量，这种做法是很危险的，不仅会使孩子出汗过多，导致虚脱、低体温（低于36摄氏度）甚至休克，而且还会加重退热药的不良反应。（三）多种退热药物灌肠•在一些基层医院，尤其是私人诊所，患儿发热时，因追求快速退热效果，把多种药物（抗生素、抗病毒药物、中成药、氨基比林、地塞米松等）一起灌肠，甚至超大剂量应用，可能会导致严重不良反应。（四）地塞米松的应用因地塞米松退热效果好，受到一些医生和家属的喜欢，多次给与地塞米松应用，可能掩盖病情（细菌感染），可能加重病情（如水痘、麻疹病人），长期多次应用抵抗力低下等。（五）反复发热——退热药不管用•应用退热药只是一种对症治疗，退热药的药效一般也只能持续数小时，待其药理作用消除后，体温还可能再度上升。所以，退热药只能当做辅助用药，对于急、慢性感染引起的发热，当务之急是抗菌、抗病毒，不能指望单靠退