局麻药(本科)

丙泊酚的药理作用1.CNS：起效快，诱导平稳、迅速，短效苏醒快而完全，醒后无宿醉感BIS与血药浓度相关良好，BIS随镇静的加深和意识消失逐渐下降有抗惊厥作用，呈剂量依赖性降低脑血流量、脑代谢率和颅内压镇痛作用不确定，无肌松作用2.呼吸系统：明显抑制呼吸：呼吸频率减慢，潮气量减少，偶见呼吸暂停(30-60s)3.心血管系统：明显抑制心血管：CO↓，心脏指数和每博指数↓，SVR↓，BP↓↓4.其他：对肝、肾及肾上腺皮质功能无影响；类变态反应；拮抗D2受体产生止吐作用分离麻醉应用氯胺酮后不像其它全麻药出现类自然的睡眠状态，而是呈木僵状：意识消失但眼睛睁开凝视，眼球震颤；角膜反射，对光反射，咳嗽反射，吞咽反射存在；肌张力增加，少数病人出现牙关紧闭和四肢不自主活动。具有宿醉现象的静脉麻醉药是____具有显著镇痛作用的静脉麻醉药是___，尤其是___镇痛效果好。代谢后可产生能量的静脉麻醉药是___依托咪酯的突出优点是_____局部麻醉药localanesthetics局部麻醉药概念简称局麻药，是一类能可逆地阻断神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉（甚至运动功能）丧失的药物。第一节概述一、理想条件二、构效关系和分类三、作用机制四、药理作用五、影响因素六、体内过程七、不良反应八、临床应用一理想条件（idealcondition）理化性质稳定易溶于水，局部无刺激性起效快、强、时效适当穿透力强，能用于表面麻醉，麻醉效果完全可逆安全范围大，不易被吸收入血不易引起过敏反应无快速耐受性back1易长期保存虽被吸收，但毒性小满足不同手术所需时效ON（一）基本结构（basicstructure）R’R芳香基团中间链氨基（亲脂疏水）（酯键/酰胺键）（亲水疏脂）ONR’R二构效关系和分类（二）分类（classify）1.根据中间链不同分类：酯类：普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比卡因、罗哌卡因丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因两者的主要区别是：①化学结构不同；②代谢方式不同：酯类通过血浆假性胆碱酯酶水解，而酰胺类主要在肝内，经线粒体酶、酰胺酶分解；③过敏反应：酯类经水解产生对氨基苯甲酸（PABA），可形成半抗原，有可能引发过敏反应，而酰胺类引起过敏反应则罕见。④一般情况下，酰胺类比酯类起效快，弥散广，阻滞明显，时效长，临床应用广泛2.根据作用时效分类：短效：普鲁卡因、氯普鲁卡因中效：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因长效：丁卡因、布比卡因、依替卡因、罗哌卡因back2三作用机制（mechanism）阻止Na+的内流发挥局麻作用主要影响动作电位使兴奋阈升高，动作电位降低直至丧失兴奋性使传导速度减慢直至丧失传导性对静息电位无影响Ca2+学说、膜膨胀学说受体学说直接作用于细胞膜电压门控性钠离子通道具有使用依赖性（usedependence)back3电压门控钠通道α亚单位结构模拟图backD4区α、β1、β2局麻药的使用（频率）依赖性罗哌卡因对钠电流作用的频率依赖性发挥作用的两种形式不带电荷的碱基—脂溶性→穿透膜能力解离的阳离子—与带负电的膜内受体结合→阻Na+内流back3四药理作用1.局部麻醉作用对所有神经冲动的产生和传导都有阻滞作用阻滞作用与局麻药的剂量、浓度、神经纤维类别及刺激强度等有关神经阻滞特点：可逆性无髓神经阻滞早于有髓神经与直径粗细有关浓度由低至高，感觉消失顺序：痛觉→冷热→触觉→深部感觉→运动功能获得满意的阻滞应具备三个条件：足够的浓度充分的接触时间足够的神经长轴与局麻药直接接触局麻药至少接触1cm的神经，以保证传导的阻滞，因为有髓纤维的冲动能跳跃2-3个Ranvier结。2.吸收作用（全身作用）：见不良反应3.抗心律失常利多卡因治疗室性心律失常。4.镇静作用普鲁卡因，但是临床上不宜选择局麻药抗惊厥或治疗癫痫。5.对中枢性疼痛的治疗作用局麻药静脉给药可缓解中枢性疼痛，如利多卡因静脉注射可选择性地抑制脊髓细胞传入纤维引起的电活动。6.抗菌作用局麻药具有抑菌或杀菌作用，对多数感染性细菌只要将它分离，并与局麻药接触18h，即有此作用。back4五影响药理作用的因素1.剂量：影响局麻药显效快慢、阻滞深度和持续时间浓度和容量提高浓度增强阻滞：常用扩大容积增强阻滞：神经阻滞和硬膜外阻滞2.加入血管收缩药：AD作用：减慢局麻药从作用部位的吸收，降低血中浓度，延长局部麻醉时间，减少不良反应局部浸润麻醉，外周神经阻滞时：•1：20万，显著延长所有局麻药作用时间硬膜外腔阻滞：延缓程度因药而异a.成盐：RN+HCl→RNH+·Cl-b.解离：RNH+→RN+H+c.解离常数：Ka=[RN][H+]/[RNH+]pKa=pH-lg([RN]/[RNH+])pKa：局麻药在水溶液中可解离为带电荷的阳离子部分（RNH+）和不带电荷部分（碱基，RN），当该两部分各为50%时的pH，称为该局麻药的pKa。10pKa-pH=[RNH+]/[RN]3.局部pH对局麻药作用的影响d局麻药为弱碱性药物，根据公式：碱基和阳离子都是局麻作用所必需的在同样的pH环境中，pKa越大的麻醉药，解离型阳离子越多，其穿透膜的能力越差碱性条件下，非解离型[碱基]多，易透过神经膜；酸性条件下，解离型[阳离子]多，与受体结合发挥作用。酸中毒时，阳离子多，穿透膜的能力差][][][][10非解离型解离型碱基阳离子pHpKa4.局麻药混合应用：利多卡因＋丁卡因5.快速耐药性：反复注射局麻药后，出现神经阻滞效能减弱，时效缩短，连续硬膜外阻滞时甚至有缩小阻滞节段范围的趋向。与Pka、注射部位局部组织反应（水肿、纤维蛋白沉淀）有关追加局麻药、混合使用局麻药可延缓发生back51.吸收影响因素①给药部位的组织灌流。②是否加血管收缩药。③药物理化特性。④药物总量，如浓度、容量。⑤注射部位血药浓度：肋间＞骶管＞硬膜外＞臂丛＞蛛网膜下隙＞皮下浸润六体内过程2.分布：二室模型：普鲁卡因/利多卡因三室模型：丁卡因/布比卡因3.代谢：酯类：由假性胆碱酯酶水解酰胺类：肝微粒体酶、酰胺酶4.排泄：受尿液pH影响。酸性尿时，解离多，排泄多back6七不良反应全身性不良反应：毒性反应:CNS和心血管高敏反应特异质反应变态反应接触性不良反应：神经毒性1.毒性反应概念：局麻药迅速吸收入血,使血中局麻药浓度过高，引起CNS和心血管系统毒性。原因a.单位时间内用药量过大，注射速度过快；b.误注入血管；c.注射部位血管丰富；d.病人体弱，病情严重；e.其他：未用肾上腺素、pH影响、肝药酶抑制药影响等。1）中枢神经系统：低浓度——有镇静、抗惊厥作用高浓度——中毒，先兴奋后抑制中枢抑制性神经元对局麻药更敏感，首先被抑制，引起“脱抑制”出现兴奋现象。临床表现初始症状：口周发麻、眩晕、烦躁不安、肌肉震颤、耳鸣等血药浓度更高：表现嗜睡、语无伦次、神志不清、惊厥、全身抽搐等；严重时能引起整个中枢神经抑制：出现昏迷呼吸麻痹，以及脑电图等电位等。若血药浓度升高过快、过高（如误入血管）或病人年老体弱、病情危重或合用中枢抑制药，“兴奋”表现易被隐藏，不表现早期症状，而即刻出现抑制表现。2）心血管系统小剂量：抗心律失常作用大剂量：心脏抑制和扩张外周血管初期：BP↑HR↑中毒加深：HR↓，BP↓，传导阻滞，心搏停止——AD可部分拮抗与CNS对局麻药反应相比，心血管具有更大耐受性。如：lidocanine惊厥浓度12μg/ml；血压下降浓度30μg/ml。关键在于尽量减少局麻药吸收入血；提高机体耐受性。使用安全剂量；加入血管收缩药；回抽原则，避免血管内意外给药；警惕中毒先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌肉抽搐；麻醉前纠正病人病理状态，如高热、低血容量、心衰、贫血、酸中毒；术中避免缺氧和CO2蓄积。☆预防措施停药、给氧、维持呼吸；紧张、烦躁病人——iv.地西泮0.1-0.3mg/kg；惊厥——吸氧；人工呼吸；地西泮＋肌松药+气管插管+人工通气监测循环、体温——防止脑缺氧；低血压——iv.麻黄碱、DA或间羟胺严重者进行心、肺、脑复苏治疗2.高敏反应：病人接受小剂量（最大剂量1/3-2/3）局麻药，可突然出现晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应先兆。是一种个体差异。同一病人不同病理生理状态也有差异。诱因：脱水、酸碱平衡失调、感染、室温过高等。3.特异质反应：极小剂量的局麻药引起严重毒性反应。极少见，可能与遗传因素有关。表现为：惊厥、喘息、惊恐感、循环虚脱4.变态反应（过敏反应）：酯类多见。5.神经毒性神经或神经束内直接注射；脊髓、神经根直接接触局麻药：原有神经系统疾病、脊髓外伤、炎症易诱发back7八临床应用表面麻醉(surfaceanesthesia)：将药物涂于粘膜表面，使粘膜下神经纤维麻醉，用于眼、鼻、咽喉、气管、食道、生殖器粘膜浅手术的麻醉，如丁卡因、利多卡因。浸润麻醉(infiltrationanesthesia)：将药物注射到皮下或手术切口部位组织，使局部的神经纤维麻醉，如普鲁卡因、利多卡因传导麻醉(conductionanesthesia)：将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经支配的区域麻醉，如普鲁卡因、利多卡因、布比卡因。又称神经阻滞麻醉。椎管内麻醉：硬膜外麻醉(epiduralanesthesia)：将药物注射到硬膜外腔，通过扩散使神经根麻醉。蛛网膜下隙麻醉（脊麻）(subarachnoidanesthesia)将药物注入蛛网膜下隙者为蛛网膜下隙麻醉，又称脊髓麻醉或腰麻(spinalanaesthesia)，常用于下腹部和下肢手术。麻醉范围广,易进入中枢，吸收可扩张血管。其主要危险是呼吸麻痹和血压下降，血压下降用麻黄碱预防。第二节常用局麻药酯类局麻药：普鲁卡因、丁卡因酰胺类局麻药：利多卡因、布比卡因罗哌卡因普鲁卡因1.水溶液不稳定，颜色变黄，效应↓2.作用快/弱/短，局麻作用稳定，毒性小3.临床应用广泛，但不宜表面麻醉（扩散与穿透力差）复合麻醉：静滴，镇静、镇痛，呼吸道干燥，呼吸管理容易，并有一定的抗心律失常作用，苏醒快，安全、简便、并发症少4.用前皮试丁卡因1.作用慢/强/长，毒性大2.主要用于表面麻醉，神经阻滞，脊麻或硬膜外麻醉3.一般不单独用于浸润麻醉，如无禁忌，均应加用AD延缓药物的吸收利多卡因1.水溶液稳定，不分解，不变质2.作用快/中/中，弥散广，不明显扩张血管3.“全能”局麻药：表面、浸润、神经阻滞、硬膜外麻醉4.不用或少用于：复合麻醉：静脉注射随浓度增加毒性急剧增大脊麻：弥散广，阻滞范围不宜控制5.治疗心律失常布比卡因1.作用快/强/长，穿透力弱2.心毒性大3.广泛，但不用于表麻罗哌卡因1.作用快/强/长，2.CNS和心脏毒性小于布比卡因3.用于镇痛、硬膜外和神经阻滞药物作用穿透力毒性用途普鲁卡因快弱短差小不宜表麻利多卡因快中中强中“全能”，不宜用于脊麻丁卡因慢强长强大不单独用于浸润麻醉布比卡因快强长弱心脏毒性大不宜表麻罗哌卡因快强长中镇痛表：常用局麻药的作用特点比较思考题1.理想的局麻药应具备哪些条件？A起效快，毒性低，局部作用强B易溶于水，局部刺激性小，理化性质稳定C不易被吸收入血，不易引起过敏D麻醉效果是完全可逆的，无快速耐受性E以上都是2.以下关于局麻药说法错误的是：A剂量大小影响显效快慢、阻滞深度和持续时间B局麻药引起的惊厥对于兴奋性的神经元而言是抑制的减弱而不是兴奋的加强C在体液中以解离的碱基和未解离的阳离子存在D局麻药阻滞Na＋内流的作用具有使用依赖性E心血管系统对局麻药的耐受性较中枢系统大3.局麻药的作用机制是A阻止Ca2+内流B阻止Na+内流C阻止K+外流D阻止Cl-内流E降低静息膜电位4.普鲁卡因不可用于哪种局麻A蛛网膜下腔麻醉B浸润麻醉C表面麻醉D传导麻醉E硬膜外麻醉5．局麻药引起中枢神经系统兴奋的原因A中枢兴奋性神经元敏