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第十一章栓剂第一节概述一．栓剂的定义与种类．Ｐ329（一）栓剂的定义栓剂亦称坐药或塞药，系指药材提取物或细粉和适宜基质制成的专供塞入腔道的一种固体剂型。其形状与重量因施用于不同腔道而异。栓剂在常温下为固体，纳入人体腔道后，在体温时能迅速软化熔融或溶解，并易与分泌液混合，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。（二）．栓剂的类型:按作用部位,形状分类:1.肛门栓:子弹头形(园锥形)。鱼雷形，2克/粒。长3-4厘米。2.阴道栓：球形，卵形，鸭咀形，2-5克/粒，直径1.5-2.5厘米.3.其他:尿道栓：笔形鼻用栓：子弹头形口腔栓按制备工艺与释药特点分类1．双层栓一般两种（1）内外层（2）上下层分别使用水溶性或脂溶性基质，将不同药物分隔在不同层内，使药物具有不同的释放速度率；或上半部为空白基质，阻止药物向上扩散，减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物的生物利用度。2．中空栓快速释药，中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓剂要快。也可制成控释中空栓剂。3．其他控释、缓释栓①微囊栓：将药物微囊化后制成栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，兼具速释和缓释两种功能：②骨架控释性：利用高分子物质为骨架材料．与药物混合制成的栓剂具有控释作用。③渗透泵栓：采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂，外层为一层水溶性微孔膜，药物从微孔中慢慢渗出，而维持药效。④凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，达到缓释的目的。此外，还有泡腾栓，多阴道用。不溶解栓剂,海绵栓剂二．栓剂作用特点：P3251.局部治疗:分散于腔道粘膜产生治疗作用.2.全身治疗：肛门栓:通过腔道粘膜吸收入血起,镇痛退热,解热平喘等.栓剂全身治疗作用与口服制剂比较的特点.1）比口服干扰因素少，药物不受胃肠PH或酶的破坏而失去活性；2）避免刺激性药物对胃肠道的刺激；3）减少肝首过作用对药物的破坏；并减少药物对肝的毒副作用。4）便于不能或不愿吞服药物的患者使用；如对伴有呕吐的患者适用。三.栓剂中药物的吸收途径1.直肠吸收途径:1直肠上静脉→门静脉→肝脏(代谢)→大循环→全身.2直肠下静脉,肛门静脉→髂内静脉→下腔静脉→大循环→全身.50—70%药物绕过肝脏。栓剂引入直肠应距肛门2厘米处主要以此途径.3药物→直肠粘膜→直肠淋巴系统→大循环.四.影响直肠吸收的因素（全身作用）1.生理因素:①直肠内容物：有粪便不利于吸收②直肠粘液PH值:根据药物PH适当改变肠粘膜PH使药物非解离型有利吸收③粘液蛋白与酶：可能阻碍药物吸收与酶解。④直肠内水份少，对水溶性差的药物溶解与水溶性质中药物释放不利。2药物理化性质:①溶解度:对难溶性药物吸收不利，可制成盐类，水溶性大，吸收能力高，达峰快。②粒度粒子越小，越易溶解，吸收越快。③脂溶性与解离度：弱电解质的非解离型（分子型）、油水分配系数大者易吸收。3剂型因素如安定直肠剂型对吸收的影响:灌肠剂:4分钟达到有效浓度10分钟达峰值.栓剂:20分钟以上才能达到有效浓度.直肠用药药物吸收速度:灌肠剂栓剂4.基质的理化性质:药物的释放过程:栓剂腔道融熔(软化)扩散层药物释放肠壁细胞吸收.油溶性药物在水溶性基质中或水溶性药物在脂溶性基质中有助于药物释放。即基质与药物溶解性相反易吸收。①油脂性基质:a.水溶性药物：易于释放进入水性体液，产生局部作用，小分子药物可经微孔吸收Ko/w过大,难以进入b．脂溶性药物水性体液，吸收慢Ko/w较小,较易进入水性体液，吸收好②水性基质：（药物多为亲水物）吸水膨胀溶解，药物分散于体液中，多为局部作用。小分子易吸收。③表面活性剂：增加药物亲和性，对肠壁粘膜洗涤作用。五．栓剂中药物的剂量：一般等于口服剂量，或为口服剂量1.5-2倍,毒性药物不得超过口服剂量.六.栓剂的质量要求药物与基质混合均匀，外形完整光滑，无刺激性；塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合、逐渐释放出药物。有适宜硬度，包装或贮藏时保持不变形，无发霉变质现象。第二节栓剂的基质一.栓剂基质的要求:要求；1、室温时有适宜的硬度，塞入腔道时不变形、不碎裂。遇体温易软化、融化成溶解。2、对粘膜无刺激、无毒、无过敏性。3、性质稳定、与主药混合后不起反应，不影响主药的作用和含量测定。4、具有润湿或乳化的能力二.基质的类型:(一)油脂性基质:要求：油脂性基质的酸价0.2,皂化价:200—245,碘价7，熔点与凝固点之差要小。1.可可豆油.为脂肪酸三甘酯。mp(熔点)29-34℃.SP(软化点)25℃.特点：1）每分钟释药40-50%.质量好但价贵；2）有多晶型：α、β、γ（mp：：22、34、18）。其中β型稳定宜选用。注意高温会转相为不稳定型，故熔化时不宜升温过高，熔化2/3即停止加温2.香果脂:mp30-36℃.SP29-30℃.释药37-42%,13分钟.3.半合成脂肪酸甘油酯类:（12-18碳饱和脂肪酸酯）植物油(椰子油,山苍子油,棕榈油等)水解、分馏游离脂肪酸+硬脂酸+甘油氢化酯化栓剂基质.此类基质,性能良好,价格便宜,生产上多用.常用品种：①半合成椰油酯.②半合成脂肪酸酯（山苍子核仁）.③混合脂肪酸甘油酯（棕榈油）.4.氢化植物油：花生油、棉子油、椰油等经部分或全部氢化(二)油脂性基质的重要物理指标值:1.皂化值(价):水解1克油脂所需要的K（Na)OH的毫克数称皂化值。油脂的碱性水解称为皂化油脂+NaOH(KOH)皂化甘油-羧酸盐（肥皂）。油脂分子量↑，单位重量油脂中甘油酯的摩尔数↓，皂化所需要的K(Na)OH↓。栓剂基质要求皂化值200-245之间。2.碘值(价)100克油脂所吸收碘的克数称为碘值.碘值反映油脂不饱和程度,碘值↑,表示油脂不饱和程度↑,反之↓.栓剂基质碘值7.3.酸值:中和1克脂肪,脂肪油或其他类似物质中所含游离脂肪酸所需要的KOH毫克数.为控制基质中游离脂肪酸的量栓剂基质酸值0.2.(三)水溶性与亲水性基质:1.甘油明胶:制法:明胶+水浸泡溶胀水浴加热溶解去浮沫明胶水溶液+甘油加热混匀冷却特点:①体温下软化,溶解与释药，缓和持久②有弹性,柔软不易折断.③忌与金属,鞣质配伍④甘油具保湿作用。⑤含水量高易霉变，需加防腐剂。配比:明胶18-20%,甘油55-60%,水14%,(使用时应作优选试验)2.聚乙二醇类：（PEG1000,4000,6000）多混合使用:如：PEG100096%，PEG40004%或PEG100025%PEG400025%PEG随分子量增加，熔点高,释药慢.特点：溶于体液而释药；吸湿性强，有刺激性；配伍禁忌:银盐.鞣质,喹林,磺胺,水杨酸.3、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(S-40)4、吐温-615、泊洛沙姆-188,mp52℃.能缓释与延效三.两类基质特性比较的选择:性质油脂性基质水溶性基质给药部位多直肠用肛门栓多制备阴道栓（对直肠有刺激）液化条件体温很快熔融体液中吸水膨胀溶解释药接触面大,释药好，局部作用。与吸收药物可吸收吸收差贮藏抗热差、贮藏难抗热好,贮藏方便,夏季冰箱中但吸湿性大,易霉变或失水干裂.四.附加剂:1.吸收促进剂(1)表面活性剂:适量,可增加药物的亲水性,对直肠粘膜表面水性粘液层有胶溶和洗涤作用,造成孔隙表面,增加药物的穿透性.(2)氮酮:透皮促进剂(3)其它：发泡剂、胆酸类例:狄高辛(0.1毫克/千克)分别用三种基质,直肠给药测血药浓度.①+可可豆脂：210分钟后0.65mg/ml(血药浓度)②+可可豆脂+5%吐温-60：30分钟后,高达2.37-2.00mg/ml③+可可豆脂+WS55：30分钟，高过2.80-2.40mg/ml270分后测定仍维持较高血药浓度,WS55(WitepsolS55含有表面活性剂).(曲线下面积)AUC0—8①:②:③=1:3.8:4.02.抗氧剂:多用于易氧化药物的制备:叔丁基羟基回香醚BHA叔丁基对甲酚BHT3.防腐剂:水溶性基质,栓剂中含药物水溶液,水浸膏必须加防腐剂.尼泊金类,苯甲酸类.4.硬化剂:栓剂基质过软,直贮藏中易变软,可加适量硬化剂.白蜡,鲸蜡,巴西棕榈蜡等调节,但效果有限.5.乳化剂:栓剂基质中含有不相混合的液相时,(含量高于5%以上)可加适量乳化剂,吐温类,司盘类.6.着色剂:便于识别,选用食用色素,注意色素的脂溶性,水溶性以免着色不均匀.7.增稠剂:氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油，硬脂酸铝等8吸收阻滞剂第三节栓剂的制备一.栓剂的制法:1.热熔法(模制法)工艺流程基质熔融加入药物混匀注模冷却成型.说明:①润滑剂涂抹栓模（便于成型后取出）润滑剂选择:脂肪性基质：选用软皂:甘油:90%乙醇=1：1：5水溶性基质：选用液体石腊。②将计算量的基质置水浴上熔化，再将主药于基质中搅拌均匀。③趁热倾入模型中消溢出模口为度，完全凝固后修去多余部分取出即可。④设备：A.金属模具:手工操作适用小量生产.B.旋转式栓剂成型机:填充,离模,清模,自动化,3500-6000个/小时.大量生产2.搓捏法:用于脂肪性基质,最简单古老手工成型.基质碎末+主药研匀软材搓捏成型.撒滑石粉防粘.3.冷压法:药物+基质,混匀制软材，于制栓机模型中压制成型。挤压时易带入空气,形成空洞,主药易氧化,重差不易控二.药物加入法:P3361.油脂性药物:+油脂性基质,可直接熔融混匀,量大时mp↓,加固体石蜡调节.2.水溶性药物：+油溶性基质:药物用羊毛脂吸收再与基质混合。+水溶性基质：药物水液与甘油混匀，再与基质混匀。3．不溶性药物：药物粉碎过六号筛，加入基质中混匀。四.置换价的计算:1.置换价:药物的重量与同体积基质重量的比值.f=药物密度（重量）/基质密度（同体积重量）f：置换价（通常以基质可可豆脂的标准）置换价由来：栓模体积固定，加入的药物置换体积而非同重量的基质，故所需基质不是空白栓简单减去与药物同重量的基质，而应分以下三种情况：①主药的比重与基质比重相同时，等重的药物可置换等重的基质。比重（ρ）=重量W/体积V假若每粒栓重2g，药物0.2g。药物与基质比重相等为1。则药物0.2g与基质0.2g等V实际基质用量2克-0.2克=1.8克.②若主药的比重大于基质的比重时,药物0.2克比重为2V=0.2/2=0.1基质0.1克比重为1V=0.1/1=0.10.2克药物所占体积只相当于0.1克基质所体积.故需基质2克-0.1克=1.9克.③主药比重较基质比重小时药物0.2克比重0.5体积=0.2/0.5=0.4基质0.4克比重1体积=0.4/1=0.40.2克药物所占体积相当于0.4克基质所体积.需基质：2克-0.4克=1.6克.求置换价①药物,基质的重量(密度)均未知：取基质适量成栓剂若干粒.求出每粒空白栓剂的平均重量G.再将药物与基质混匀成每粒含药物重为W混合物,制成含药栓剂,求得每粒含药栓剂的平均重量M.则f=W/[G-(M-W)]W:栓剂中药物重量G:纯基质栓剂的平均重量M:含药栓的平均重量.M-W：含药栓中基质重量G-(M-W)：被置换的基质重量②若置换价已知,制备每粒栓剂所用基质的理论用量.X=G-（W/f）（W/f=置换掉的基质重,即与药物同体积的基质重）X:制备每粒含药栓剂所用基质的理论量.G:纯基质栓剂的重量(克)W:每粒栓剂主药的量.③新基质药物置换价的换算利用药物对可可豆脂的置换价f，以及新基质对可可豆脂的置换价F，换算药物对新基质置换价f′.先求F：将新基质与可可豆脂分别注于同一栓模内制成空白栓，称重。F=G新/G可再求f′f′=f/F④举例:例1：栓剂的模示量为3克（按可可豆油计）将1.5克药物与可可豆油混合,注入栓模中,测得栓剂的重量为3.7克,此药的置换价是多少?如利用此药在该栓模内制备阴道栓8粒.内含主药为每粒1.0克,需要可可豆油多少克?解:1.已知W=1.5克G=3克M=3.7克根据公式:f=W/G-(M-W)=1.5/3-（3.7-1.5）=1.875即:1.875药物所占体积相当于1克可可豆油所占体积2.已知:f=1.875.W=1.0G=3根据公式：X=G-（W/f）=3-（1/1.875）=2.47克考虑