杂环化合物和生物碱

有机分子化学键一直是有机化学考虑问题的基础。但随着化学深入到生物体内分子间的相互作用时，问题也就不仅仅是传统的化学键等原子间的强作用力。例如，生物体内信息传递、酶与底物作用则是受控于分子间几何形状（立体结构）的匹配，或说范德华力，或在有电荷时的库仑引力的作用，以及某种场合下的-堆积和亲脂作用等等。分子识别的观点是认识生命过程的一个方面。OOOHOHOHHOHO目录§20-1杂环化合物的分类、命名和结构一、分类二、命名1.环的名称2.成环原子的编号3.命名三、杂环化合物的结构1.结构与芳香性2.结构与性质四、物理性质§20-2五元杂环化合物一、化学反应1.亲电取代反应2.加成反应3.吡咯氮原子上的取代反应4.鉴别目录二、五元杂环的合成法1.吡咯环2.呋喃环和噻吩环三、吡咯、呋喃和噻吩的衍生物§20-3六元杂环化合物一、吡啶的化学反应1.碱性和亲核性2.亲电取代反应3.亲核取代反应4.加成反应5.氧化反应二、吡啶环的合成法目录3.喹啉和异喹啉的衍生物§20-5重要杂环化合物一、嘧啶衍生物二、嘌啉衍生物三、含氧杂环化合物1.吡喃类2.苯并吡喃类§20-4稠环化合物一、吲哚及衍生物1.吲哚的反应2.吲哚环的合成3.吲哚衍生物二、喹啉和异喹啉1.喹啉和异喹啉的反应2.喹啉和异喹啉的合成目录§20-6生物碱一、生物碱的种类二、生物碱的一般性质1.物理性状2.碱性3.溶解性能4.沉淀反应5.显色反应三、生物碱的提取与分离1.H2O/H+2.醇类溶剂3.有机溶剂杂环化合物：在环状化合物成环的原子中，除了碳原子外，还有其它杂原子（O，N，S等）。前几章讨论过的环醚，内酯，交酯，内酐等，成环的原子中也有杂原子，但这些化合物的性质与相应的开链化合物类似，所以一般不将这些化合物归入杂环化合物中讨论。例如：第二十章杂环化合物和生物碱HeterocycliccompoundandAlkaloidO四氢呋喃NH四氢吡咯OOδ-戊内酯本章主要讨论具有芳香性的杂环化合物，这类化合物属于芳香族。芳香族芳香烃杂环化合物苯系芳烃非苯系芳烃§20-1杂环化合物的分类、命名和结构一、分类单环稠环五元环六元环ONN二、命名1.环的名称杂环化合物多采用音译命名法，即将其英文名称译成同音汉字，并用“口”字旁作为杂环的标志。重要的杂环化合物结构和音译名列举如下：O呋喃(furan)S噻吩(thiophene)HN吡咯(pyrrole)咪唑(imidazole)噻唑(thiazole)HNN1331NSN吡啶(pyridine)NN13嘧啶(pyrimidine)O-吡喃(-pyran)吲哚(indole)NH1234567987654321HNNNN嘌呤(purine)24567N138喹啉(quinoline)N87654321异喹啉(isoquinoline)2.成环原子的编号(1)环上若有一个杂原子，则以杂原子的位次为最小，在此基础上再使带有取代基的碳原子位次尽可能小。(2)环上若有一个以上相同的杂原子，则从连有取代基或氢原子的杂原子开始编号，并使所有杂原子的位次总和为最小。(3)环上若有一个以上不相同的杂原子，则按O→S→N的次序编号，并使所有杂原子的编号尽可能小。3.命名类似于芳香烃(1)以杂环为母体H3CCH3O2,5-二甲基呋喃NCH31-甲基吡咯31NNHCH35-甲基咪唑NS13CH3HOCH2CH24-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑HONNNH24-氨基-2-羟基嘧啶（胞嘧啶）OHNNHO2,4-二羟基嘧啶（尿嘧啶）CH3HONNOH5-甲基-2,4-二羟基嘧啶（胸腺嘧啶）NNNNHNH26-氨基嘌呤（腺嘌呤）H2NOHNNNNH2-氨基-6-羟基嘌呤（鸟嘌呤）OHN8-羟基喹啉(2)以杂环为取代基CHOO2-呋喃甲醛O2NCHOO5-硝基-2-呋喃甲醛COOHNCH34-甲基-2-吡啶甲酸3-吲哚乙酸三、杂环化合物的结构(p598)OHHHH2P2呋喃O：sp2噻吩S：sp2SHHHH3P2HHHHHN吡咯N：sp21.结构与芳香性(1)五元杂环化合物以上三种五元杂环化合物的结构均符合休克尔规则，都有一定程度的芳香性和较高的热力学稳定性。但由于环上存在电负性较大的杂原子，所以与苯不同，共轭体系中各原子电子密度不是平均分布，键长也不是完全相等，只是趋向于平均化，芳香性比苯小。热力学稳定性也小于苯，其共轭能（kJ/mol)数据如下：苯噻吩吡咯呋喃150.6117.590.466.9从共轭能的大小可以看出，三种五元杂环化合物的稳定性次序为：苯噻吩吡咯呋喃HHHHHN吡啶N：sp2(2)六元杂环化合物(p613)吡啶的结构也符合休克尔规则，和以上三种五元杂环化合物类似，也有一定程度的芳香性和较高的热力学稳定性。但氮原子上电子的排布与吡咯不同，孤电子对处于sp2杂化轨道，没有参与共轭。2P12.结构与性质五元和六元杂环化合物偶极矩方向及数值（10-30C·m）如下：O5.76O2.33S6.33S1.70NH5.25NH6.03NHN3.907.41在五元杂环化合物中，由于杂原子2p轨道上的孤电子对与4个碳原子的2p轨道形成共轭体系，电子离域的结果使环上碳原子周围电子密度增加，大大超过苯环。其中呋喃和噻吩杂原子的+C效应部分抵消了-I效应，从而使偶极矩数值明显下降。而吡咯杂原子的+C效应大于-I效应，所以偶极矩的方向也发生改变。同时，杂原子的+C效应又使共轭体系内部两个位（杂原子的邻位）的电子密度高于两个位（杂原子的间位），因而亲电取代反应优先发生在两个位。在六元杂环化合物中，由于电负性大的氮原子的孤电子对没有参与共轭，因而-C和-I效应的叠加（二者方向一致），使环上碳原子周围电子密度大大减小，低于苯环。共轭体系内部电子密度极性交替的结果，又使氮原子的邻对位电子密度下降的更为明显。所以吡啶比苯难发生亲电取代反应，且一般发生在间位（-位）；易发生亲核取代反应，一般发生在-位。亲电取代反应的活性次序：吡咯呋喃噻吩苯吡啶其次，吡咯和呋喃遇强酸时，杂原子能发生质子化，破坏大键，从而呈现共轭二烯烃的性质：易聚合，易被氧化。而吡啶则比苯更难氧化。正因为如此，吡咯和呋喃不能直接用强酸进行硝化、磺化等反应，要采用较温和的非质子性试剂。另外，吡啶和吡咯虽然都含有氮原子，但前者孤电子对没有参与成键，能接受质子而显碱性，是良好的亲核试剂；后者的孤电子对参与共轭，不但不能接受质子，而且表现出一定的弱酸性。四、物理性质五元和六元杂环结构上的差异，使它们在物理性质上也有很大的区别。上述四种化合物中，吡啶的极性最大，且氮原子没有参与成键的孤电子对不仅能与水形成氢键，还能与一些金属离子形成配位键。所以，吡啶与水能以任何比例互溶，又能溶解大多数极性和非极性有机物（例如乙醇和乙醚），甚至能溶解某些无机盐类。三个五元杂环化合物在水中的溶解度均小于吡啶，这是因为它们的孤电子对参与了共轭，杂原子的电子密度降低。§20-2五元杂环化合物一、化学反应(p599)1.亲电取代反应(1)卤化I2NaOHHNBrBrBrBrNHIIIINHBr2乙醇，0℃OBr2二氧六环,0℃OBrSBr2乙酸，室温SBrNHNBSNHBr(2)硝化五元杂环化合物硝化反应常用的硝化试剂是硝酸乙酰基酯：CH3COONO2OCH3COONO2-30~-5℃ONO2HNCH3COONO2,NaOH(CH3CO)2O,5℃NHNO2CH3COONO2S(CH3CO)2O,-10℃NO2S(3)磺化五元杂环化合物中的吡咯和呋喃的磺化反应常用C6H5N+—-SO3为试剂。遇浓硫酸不发生质子化反应的噻吩，可在室温下直接与浓硫酸进行磺化反应。利用该性质能分离苯和噻吩，分离出的2-噻吩磺酸水解后又可得到噻吩。HN+C5H5NSO3100℃NHSO3HSH2SO4室温SO3HSOSO3HOC5H5NSO3+C2H4Cl2室温(4)酰基化HHCCH3O(CH3CO)2ONNO(CH3CO)2OSnCl4OCCH3OSnCl4S(CH3CO)2OSOCCH3由于五元杂环发生亲电取代反应的活性很强，很难得到一烷基取代产物，所以傅克烷基化反应没有实际应用价值。(5)Vilsmeier反应NHNHCHODMFPOCl3SDMFPOCl3SCHO(6)吡咯的偶联反应NHNHNNC6H5C6H5N2+Cl-2.加成反应(1)催化加氢HNH2/PdNH四氢吡咯SH2/MoS2S四氢噻吩OH2/PdO四氢呋喃SH2CH2CH2CH3CH3+NiS兰尼镍噻吩中的硫对钯有毒化作用，需使用不被毒化的催化剂。环稳定性最小的呋喃表现出共轭二烯烃的性质。例如：在低温下能与溴或硝酸等亲电试剂发生1,4-加成反应，能与顺丁烯二酸酐发生D-A反应。外向型(热力学控制)内向型(动力学控制)3,6-内型氧桥-4-四氢化邻苯二甲酸酐HOOOOHOOHHOOOOOO25℃主要产物(2)D-A反应(p603)SOOO100℃PHSOOOHSOHHOO主要产物SCCCOOCH3COOCH3SCOOCH3COOCH3COOCH3COOCH3吡咯3.吡咯氮原子上的取代反应(p600)K+_NKOH(s)HN或K+NH2-/NH3NHNC2H5MgBrMgBr+CH3CH3干醚NKRX(1)CO2(2)H3O+RCOClNRNCOOHHNCORNCRHO4.鉴别(1)呋喃呋喃蒸气+盐酸浸渍的松木片→绿色(2)吡咯吡咯蒸气+盐酸浸渍的松木片→红色(3)噻吩噻吩+浓硫酸+靛红→蓝色NMgBrRBrNHRNHR二、五元杂环的合成法(p604)1.吡咯环(1)Knorr合成法NaNO2OH5C2OOCOH5C2OOCNOHOAcZnHOAcOH5C2OOCNH2OH5C2OOCNH2COOC2H5OH+NHCH3COOC2H5H5C2OOCH3C1./H2O/OH-2.H+/NHCH3H3C16(2)Paal-Knorr合成法NHCH3H3C2H2OCH2CH2CH3CCCH3OONH3CH2CH2HOCCH3CONH2CHCHHOCCOHNHH3CCH3HHCH3(3)Hantzsch合成法CH3CCH2COC2H5OOCH3CCHCOC2H5OHO+HNHRCH3CCHCOC2H5ONHRH5C2OOCNHRCCH3ClO产物经水解和脱羧反应可得2,5-二甲基吡咯NCH3H3CH5C2OOCRCH2CH2CH3CCCH3OOOCH3H3CP2O5,C6H6P2S5,SCH3H3C2.呋喃环和噻吩环(p605)Paal-Knorr合成法三、吡咯、呋喃和噻吩衍生物(p605)1.卟啉环2.可啉环3.糠醛§20-3六元杂环化合物一、吡啶的化学反应1.吡啶的碱性和亲核性(p615)(1)含氮杂环化合物的酸碱性HCl.N+HClN碱性次序：脂肪族胺＞氨＞吡啶＞芳香族胺＞吡咯例：(CH3CH2)2NCH3CH3(CH2)4NH2HNNH3NNH2HN(2)吡啶的亲核性+SO3NN+→SO3-CH3IN+CH3IN碘化N-甲基吡啶N+RCXONCROXNBr2300℃NBrNH2SO4350℃NSO3H2.吡啶环上的亲电取代反应(p616)NHNO2/H2SO4300℃,1天NNO26%取代吡啶的取代基对吡啶环亲电取代反应的影响：NG(o,p)NG(o,p)NG(o,p)NR3.吡啶环上的亲核取代反应(p617)(1)—H被取代最常见的是烷基化、芳基化和氨化反应(Chichibabin反应）。N+NaNH2C6H5N(CH3)2NNHNa+H2NNHNaH2ONNH2NC6H5LiNC6H5HLiNC6H5(2)卤代吡啶—X被取代反应历程与硝基氯苯的亲核取代反应类似：先加成后消除，吡啶环上的氮原子对反应活性的影响如下：反应活性：NClCH3NClNO2ClClNClCH3NClNO2ClNClCH3NClNO2ClNH2/PtNH六氢吡啶4.加成反应催化加氢5.氧化反应五元杂环尤其是呋喃和吡咯对氧化剂十分敏感，例如吡咯在空气中放置，颜