第三章 处方前研究

第二章处方前研究(proformulation)栾立标Tel:13814039526第一节概述一、定义：药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研究工作。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。安全、有效、稳定、方便、质量可控二、制剂设计主要内容：处方前研究选择合适的给药途径选择合适的剂型选择合适的辅料和工艺优化处方和制备工艺三.质量源于设计(QualitybyDesign,QbD)-制剂设计的新理念QbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。定义目标产品的质量特征和关键指标系统的处方和工艺研究确定关键原料指标和关键工艺参数范围(designspace)对原料和工艺流程进行在线质控图：基于QbD理念的制剂设计和研究方法第二节处方前研究一、药物主要理化性质的测定（一）溶解度和pKa1.Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系[A-]对弱酸性药物pH=pKa+log---------[HA][B]对弱碱性药物pH=pKa+log----------[BH+]●通过不同pH值时的药物溶解度的改变测定pKa值。●己知[HA]或[B]和pKa，预测任何pH时药物溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。2.pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中和时的pH值。用滴定法测定。对于在水中很难溶的药物（如有些胺类），pKa的测定可在有机溶剂（如乙醇）中进行滴定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂为0％时，即可估算出水中的pKa值。3.溶解度测定：（1）平衡溶解度测定：溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。（2）pH-溶解度曲线测定：测定不同pH值时药物的溶解度。作pH-溶解度曲线。溶解度S＝非解离型溶解度（SHA或SB）+解离型溶解度（SA-或SBH+）其中解离型浓度（SA-或SBH+）可用Handerson－Hasselbach公式计算。非解离溶解度：固有溶解度S：表观溶解度（二）油水分配系数油相中的药物浓度CoP＝______________________水相中的药物浓度Cw例如辛醇／水，氯仿／水.Co,Cw:非解离型药物溶解度。测定方法:用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V2中的浓度为C2，水相中的剩余药量MM=C1V1－C2V2则：P=C2V2／M在测定条件下，大多数药物都有解离，P为表观分配系数。（三）固有溶出速率：恒定表面法，1.3cm片，50rpm，500ml，固有溶出速度常数（intrinsicdissolutionrateconstants,Kint）。Noyes－Whitney公式：dc/dt=SD/Vh(Cs-C)式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积，h扩散层厚度，Cs饱和溶液浓度，C时间t时药物浓度。如果Cs》C（C15%Cs），则dc/dt=SDCs/Vh同乘以V得：dW/dt=SDCs/h上式中，W为溶解的药量，积分得W＝SDCst/h或W/S＝DCst/hW/S-t直线，其斜率等于Kint。单位常用mg•cm-2•min-1。Kint1mg•cm-2•min-1，其吸收不受溶出速度的限制。二、药物的固态性质（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、富马酸等结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型Table.MW,logPandsteadystatefluxvaluesofibuprofenionicdrugsaltsFigure.Aplotofbisulphate(triangle),besylate(square)andclopidogrel(diamond)ionisationasafunctionofsolutionpH（二）多晶型（polymorphism）1、定义和意义:●同一药物具有一种以上的晶格排列和晶胞参数，称为多晶型现象。●晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度等）不同。●引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等如利托那韦胶囊混悬剂和软胶囊（冷藏）。2、晶型的基本分类稳定型亚稳定型:高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。不稳定型:溶解度和溶出速率更大，但不稳定。亚稳定型或不稳定型→稳定型不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零3、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：（三）吸湿性●定义：药物从周围环境空气中吸收水份的性质称为吸湿性（hygroscopicity）。●吸湿程度：药物的性质，环境相对湿度（RH％）的大小。药物RH50％以下贮存。泡腾制剂RH低于40％制备和贮存。●测定方法：将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性试验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增重）。(四)粉体学性质1.粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。2.粉体的形状：球形、针状、片状3.粉体的密度和孔隙率真密度t、粒密度g和松密度b孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率。＝(Vb-Vt)/Vb=1-(Vt/Vb)4.粉体的流动性休止角：tan=H/r流速：压缩度C=(f-0)/f100%0为粉体松密度；f轻敲量筒法的最紧密度。C20%,流动性好；C达到40－50％，差三、稳定性研究（一）药物的稳定性1.影响因素1）光:4000lx以上光线下进行2）温度:60℃3）湿度:30~90％RH4）pH值5）氧化剂：H2O22.加速试验1）液体药剂：用化学动力学方法进行加速试验，预测有效期。2）固体和半固体制剂：40℃和75％RH条件下，加速六个月预测有效期。（二）辅料配伍的研究1、固体制剂配伍研究●药物和辅料混合，密闭于小瓶。室温和55℃，一定时间（如2星期）。●DSC：药物辅料混合物另外设药物和辅料单独试验组。2、液体制剂配伍研究●pH-反应速度图logK-pH作图，求最稳定pH值（pHm）。●附加剂对稳定性影响四、生物药剂学研究1.吸收：Caco单层细胞模型2.药物的体内药代动力学研究tmax，Cmax，AUC，KaVdKe、MRT第三节药物制剂的优化一、“质量源于设计”的制剂优化：目的：获取保证产品质量的设计空间明确制剂关键质量指标(criticalqualityattributes,CQA):如溶出速率，均匀度，AUC，治愈率等评价各处方和工艺因素对CQA的影响（实验设计法）关键原辅料指标(criticalmaterialattribute,CMA),关键工艺参数(criticalprocessparameter,CPP)获取可保证CQA的各CMAs和CPPs的变化区间。这些由多个关键指标和参数的可变化区间组成的多维空间称为设计空间。图设计空间示意图知识空间该空间中，采用实验设计法，获取足够有关目标产品的信息设计空间该空间中，设计原辅料用量和工艺参数，能制造出符合质量要求的产品。控制空间该空间为通常的工作空间。二、实验设计方法（designofexperiment)●析因设计(factorialdesign)或全因子试验设计●星点设计（centralcompositedesign,CCD)效应面分析法(reresponsesurfacemethod)●正交设计（orthogonaldesign)Tab.Three-Factor,Three-LevelFactorialDesigntoInvestigatetheEffectofX1,X2andX3ontheRespirableFraction(%)fromaMeteredDoseInhaler第四节新药制剂的研究和申报《药品注册管理办法》（局令第28号）化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。药物申报中药剂学研究主要内容1、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。2、质量研究工作的试验资料及文献资料。3、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。4、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。另外还须提供直接接触药品的包装材料和容器的选择依据。