第五章 镇静催眠药

镇静催眠药sedative-hypnotics学习要点了解镇静催眠药包括苯二氮卓类、巴比妥类以及其他，常用药药名。了解生理睡眠过程，特别是REMS与镇静催眠药的关系。掌握苯二氮卓类作用、机制、临床应用及不良反应。掌握巴比妥类药物的作用、机制、应用、不良反应及解救镇静催眠药sedative-hypnotics定义是指能引起镇静和近似生理性睡眠的药物，它们对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。常用的镇静催眠药分类及代表药：-苯二氮卓类：如地西泮（安定）、氯氮卓、硝西泮、艾司唑仑（舒乐安定）等-巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥-其他类：水合氯醛、羟嗪甲丙氨酯、丁螺环酮、褪黑素镇静催眠药作用特点：正常生理性睡眠：非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep，NREMS）分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）期。慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除快动眼睡眠（rapid-eyemovementsleep，REMS）快动眼睡眠对脑和智力的发育起着重要作用。睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用SWSREMSWSREMSWSREMSWS快动眼睡眠期rapideyemovementsREM1期2期3期4期0期睡眠潜伏期慢波睡眠期slowwavesleep,SWS非快动眼睡眠：人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为1、2、3、4期，相应于睡眠由浅入深的过程。1期，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。2期，是慢波睡眠的主要成分，代表浅睡过程。3期，4期，代表深睡状态。3期与4期仅有量的差别，而无质的不同。通常认为，4期慢波睡眠具有促进体力及精力恢复的功能。随着睡眠由浅入深，逐步丧失意识、血压稍降、心率及呼吸减慢、瞳孔缩小、体温及基础代谢率降低、尿量减少、胃液增多、唾液分泌减少、发汗机能增强，上述生理变化都较稳定。异相睡眠（paradoxicalsleep）：此时相为在睡眠过程中周期性出现的一种激动状态。脑电图与觉醒时的相似，呈现低振幅去同步化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动系统受到很强的抑制，但植物性神经系统活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量增加等。此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。例如频频出现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉抽动等。药物对睡眠时相的影响：巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第2期，而缩短慢波睡眠期；格鲁米特则抑制REMS。苯二氮卓类benzodiazepines，BZ或BDZNCNCCR1R2R3R4R7R2'ABC12345苯二氮卓类药物的化学结构体内过程口服后吸收迅速而完全。脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达肝脏代谢，代谢物的半衰期较长地西泮可通过胎盘亦可自乳汁排出，故临产前应用时新生儿可出现肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，故产前及哺乳妇女忌用这类药物。药理作用及临床应用抗焦虑镇静催眠抗惊厥、抗癫痫中枢性肌肉松弛1、抗焦虑抗焦虑的作用小剂量即可明显改善焦虑症患者的恐惧、紧张、忧虑、失眠及伴发的心悸、出汗、震颤等症状。抗焦虑作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统，可能是通过对边缘系统中的BDZ受体的作用而实现的。应用焦虑症首选药2、镇静催眠镇静催眠作用明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。可明显缩短或取消NREM睡眠第4相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症应用催眠的首选药、麻醉前给药作为催眠药的优点：-治疗指数高，对呼吸影响小，加大剂量也无麻醉作用-对快动眼睡眠的影响较小，停药后反跳性REM睡眠延长较轻-对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢-依赖性、戒断症状较轻-思睡、运动失调等一般副作用较轻3、抗惊厥、抗癫痫具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用。机制：目前认为抗惊厥、抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。临床应用：-用于癫痫大发作，静脉注射则是临床治疗癫痫持续状态的首选药-辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。。4、中枢性肌肉松弛作用中枢性肌肉松弛有较强的肌肉松弛作用，发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。机制：小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。临床应用：治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。作用机制BDZ类的中枢作用可能与作用于GABAA受体有关作用机制苯二氮卓类结合于脑内不同部位GABAA受体的BDZ结合部位，促进GABA与GABAA受体结合，易化GABA功能，使细胞膜对Cl-通透性增加(Cl-通道开放的频率增加)，Cl-大量进入细胞内引起膜超极化，使神经兴奋性降低，显示中枢抑制效应。不良反应思睡、乏力、头昏，以长效药较明显大剂量引起共济失调，静脉给药引起心血管抑制中毒量也可引起昏迷和呼吸抑制，但后果严重者少。可用氟马西尼解救（BDZ-R拮抗剂）偶见视力模糊、低血压、尿失禁、胃肠不适及过敏反应如皮疹、白细胞减少等。长期使用可产生耐受性、精神和躯体依赖性及戒断症状BZ+BZ1-RBZ+BZ1-R复合物↓促GABA与GABAAR结合↓Clˉ通道开放频率↑↓Clˉ通道内流↑↓细胞膜超极化作用机制巴比妥类barbiturates巴比妥酸化学结构巴比妥药物分类及药动学特点：药理作用中枢神经系统的抑制作用随剂量由小——大，表现为：镇静催眠抗惊厥麻醉中枢麻痹死亡催眠特点：延长睡眠总时间，主要延长SWS，但明显缩短快波睡眠。缺点如下：-治疗指数低，对呼吸影响大，加大剂量可有麻醉作用-明显缩短REM睡眠，常伴有噩梦、多梦现象。-有明显肝药酶诱导作用，故影响其他药物的代谢。-易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状-思睡、运动失调等一般不良反应多见，过量可产生严重毒性。临床应用抗惊厥用于破伤风、子痫、脑炎、中枢兴奋药中毒引起的惊厥。可苯巴比妥肌注，危重病历可用异戊巴比妥，后者安全性较小。抗癫痫苯巴比妥用于大发作麻醉硫喷妥钠可用于静脉麻醉或诱导麻醉增强中枢抑制药的作用作用机制增强GABA介导Cl-内流-认为在GABAA受体上也有巴比妥类的结合位点，结合后促使GABA与GABAA受体结合，通过延长Cl-通道的开放时间而使Cl-内流增加，导致神经细胞膜的超极化，出现抑制作用。-与BDZ不同的是，本类药物有拟GABA作用，既在无GABA时也能使Cl-内流增加，故本药过量极易引起中毒死亡，后果严重。抑制谷氨酸介导的除极减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体后导致的兴奋性反应。高浓度时，抑制电位依赖性Ca2+通道和电压依赖性K+通道不良反应头昏、乏力、困倦等后遗现象，又称“宿醉”（hangover）过敏反应，有的可引起剥脱性皮炎中等剂量引起呼吸抑制反复用药有耐药性和成瘾性，停药有明显的戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑、甚至惊厥。为肝药酶诱导剂，影响其他药和自身的药效急性中毒-一次大量服用可引起血压降低、深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失。-抢救：①维持呼吸与循环功能；②应用中枢兴奋药，可选贝美格；③加速巴比妥类药物的排泄，用碳酸氢钠等碱性药物；④严重中毒病例可采用透析疗法。其它镇静催眠药水合氯醛chloralhydrate催眠起效快，15分钟起效，维持6-8小时。不缩短快波睡眠主要用于失眠症，效果可靠局部刺激性较大，口服引起恶心、呕吐。为减少刺激，可稀释后服用或直肠佐匹克隆zopiclone类似BDZs作用有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌松作用。扎来普隆zaleplon巴比妥类苯二氮卓类镇静＋＋催眠＋＋抗惊厥＋＋麻醉＋—抗焦虑—＋安全度小大（附注：＋：有；—：无）思考题：1、巴比妥类急性中毒碱化血液和尿液的目的和机制是什么？2．与巴比妥类药物比较，苯二氮卓类药物作为镇静催眠药使用有哪些优点。3．比较大剂量地西泮和苯巴比妥所致中毒作用及解救方法。4．比较苯二氮卓类和苯巴比妥类的作用及其机制的异同点。