ICU患者抗生素使用与肾功能障碍

ICU患者抗生素使用与肾功能障碍云南省第一人民医院郑鹏程2009年2月一、药源性ARF损伤病理生理基础二、抗生素致ARF三、ＩＣＵ患者药物性肾损害易患因素四、抗生素致ARF的预防五、肾功能损伤患者抗生素的使用一、药源性ARF损伤病理生理基础１、肾前性２、肾实质性３、肾后性１、肾前性•每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者。•正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大，缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性。１、肾前性•典型药物①有效循环血量不足利尿药②引起肾小动脉收缩的药物两性霉素B、非甾体类抗炎药③肾小球灌注压力下降ACEI２、肾实质性损伤•①剂量依赖性毒性作用病理改变为肾间质水肿和肾小管退行性改变，如肾小管肿胀，刷状缘脱落，空泡形成，溶酶体肿胀破裂，细胞坏死和凋亡。与剂量相关AGs跨膜蛋白核内体溶酶体溶酶体体积膨大溶酶体破裂活性酶•磷脂质的蓄积和磷脂尿的产生是AGs肾损害的早期变化的表现。•尿磷脂的测定可作为AGs肾损害的指标之一，可信度较高。２、肾实质性损伤２、肾实质性损伤•剂量依赖性毒性作用典型药物：氨基糖苷类抗生素头孢菌素两性霉素B万古霉素２、肾实质性损伤②免疫机制•肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大，约1.5平方米，增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会。•药物通过刺激肾小球和小管细胞表达不同的抗原，产生自身抗体，激活白细胞，导致血管病变，药物性间质性肾炎导致的急性肾功衰。２、肾实质性损伤②免疫机制•病理改变为间质淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润。•表现为无菌性脓尿和(或)白细胞管型，嗜酸性粒细胞尿，血尿和轻到中度蛋白尿。•免疫炎症肾损伤一般与药物剂量无关，有时小剂量或一次用药后即可造成病变。２、肾实质性损伤免疫机制典型药物①青霉素类抗生素以半合成青霉素最常见：甲氧西林、苯唑西林、氨苄西林②头孢菌素头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定③利福平④磺胺３、肾后性损害•药物导致肾后性损害的主要原是梗阻，如结晶尿和肾结石导致的梗阻。促进结石形成的因素包括曾有肾结石史或现在有结石、尿量减少和尿pH减低或升高、高尿钙或低尿钙。３、肾后性损害•典型药物磺胺类喹诺酮类一、药源性ARF损伤病理生理基础二、抗生素致ARF三、ＩＣＵ患者药物性肾损害易患因素四、抗生素致ARF的预防五、肾功能损伤患者抗生素的使用二、抗生素致ARF•氨基糖苷类①首次给药潜伏期2天～2月，80％在3周内起病，再次给药潜伏期为3～5天。②早期仅表现为近端肾小管功能损害、尿酶—NAG（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶)增加。③光镜下见广泛肾小管上皮细胞坏死，以近端小管最为严重。电镜下特征性改变为肾小管上皮细胞内初级与次级溶酶体明显增加。二、抗生素致ARF•β—内酰胺类①大多数在9天内出现，一般不超过2周。②最早出现血尿、无菌性白细胞尿，嗜酸性粒细胞，也可表现为少量蛋白尿。③可出现全身过敏反应、溶血性贫血、肝功能损害、淋巴结肿大，甚至合并剥脱性皮炎、MODS等，可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒细胞增多。二、抗生素致ARF•头孢菌素类抗生素肾损害机制多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关，还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。二、抗生素致ARF•喹诺酮类抗生素尿pH碱性时，溶解度差。•磺胺类尿pH酸性时，溶解度差。变态—过敏反应。•大环内酯类抗生素目前尚未发现大环内酯类抗生素对肾的损害，但有红霉素引起间质性肾炎的报道。一、药源性ARF损伤病理生理基础二、抗生素致ARF三、ＩＣＵ患者药物性肾损害易患因素四、抗生素致ARF的预防五、肾功能损伤患者抗生素的使用三、ICU患者药物性肾损害易患因素１、高龄高龄容易出现肾动脉硬化，肾血流量减少，导致肾小球滤过率降低。２、过敏体质３、脱水或应用利尿剂脱水或应用利尿剂会导致肾血流量不足，加重抗生素肾损害。三、ICU患者药物性肾损害易患因素4、各种原因引起的有效循环血容量减少细菌感染引起的内毒素血症和其他原因引起的高粘滞综合症。5、合并其它疾病糖尿病、肝脏疾病、肥胖、低钠血症、低钾血症和原有慢性肾脏病，也会使得药物性肾损害易于发生或病情加重。一、药源性ARF损伤病理生理基础二、抗生素致ARF三、ＩＣＵ患者药物性肾损害易患因素四、抗生素致ARF的预防五、肾功能损伤患者抗生素的使用四、抗生素急性肾功能损伤的预防•氨基糖苷类①肾小管细胞对AGs摄取在一定时间内饱和而不再摄取，每日1次给药可明显减少肾小管细胞对AGs的摄取。②疗程5d很少发生急性肾损害，疗程不宜超过2周。最近的临床研究显示，作为联合用药之一的氨基糖苷类药物，疗程5d与5d相比，疗效并不会进一步改善。四、抗生素急性肾功能损伤的预防•氨基糖苷类③避免与强效利尿剂、肾毒性药物。④碱化尿液，存在肾损害高危因素的患者，应用氨基糖苷类药物时，可用碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对药物的吸收。⑤有条件作血药浓度监测。四、抗生素急性肾功能损伤的预防•β—内酰胺类使用前询问药物过敏史，宜分次给药•磺胺类药物充分水化，同时碱化尿液•喹诺酮类药物充分水化，但避免与碱性药物同服四、抗生素急性肾功能损伤的预防•万古霉素①血药浓度监测，峰浓度25～40mg/L，谷浓度5～10mg/L。②万古霉素对于多数老年患者是安全的。但是对于APACHEⅡ评分40的危重高龄老年患者，其肾毒性严重，甚至导致肾功能衰竭。③用药总疗程应短于2周(7～14d)。四、抗生素急性肾功能损伤的预防•两性霉素B①静脉使用的药液浓度不可超过0.1mg/ml。②水化：0.9%氯化钠注射液1000ml，每次用药前都要用，但应防止引起心衰。③避光，滴注时间大于6小时。④24h尿量2000ml，观察尿色、量、质。一、药源性ARF损伤病理生理基础二、抗生素致ARF三、ＩＣＵ患者药物性肾损害易患因素四、抗生素致ARF的预防五、肾功能损伤患者抗生素的使用五、肾功能损伤患者抗生素的使用•用量维持原量主要经肝脏代谢和排除的药物且对肾脏无明显毒性的抗生素。大环内酯类头孢曲松哌拉西林莫西沙星头孢哌酮棘白菌素类伏立康唑五、肾功能损伤患者抗生素的使用•双通道排泄①莫西沙星硫酸化物（38％）经粪便排泄葡萄糖醛酸化物（14％）经肾脏排泄原型排泄25％经粪便，20％经肾脏②头孢曲松原型排泄40～50％经胆道，50～60％经肾脏③头孢哌酮原型排泄40%经胆道，60％经肾脏五、肾功能损伤患者抗生素的使用•卡泊芬净在肝脏和血浆中代谢，41%的代谢产物从肾脏中排泄，35%的代谢产物从粪便中排泄。10%原型从肾排泄。•米卡芬净在肝脏代谢，75%从粪便排泄。•伏立康唑在肝脏代谢，仅有2%原型药物从肾脏排泄。Ccr50ml/min的患者静脉使用伏立康唑时可能发生赋性剂β—环糊精的蓄积，故此类患者宜口服给药。五、肾功能损伤患者抗生素的使用•用量适当调整主要经肾脏排除的药物，但对肾脏无明显毒性的抗生素。绝大多数的青霉素类和头孢类抗生素左氧氟沙星氟康唑五、肾功能损伤患者抗生素的使用•必须减量使用有明显肾脏毒性且主要经肾脏排泄的药物氨基糖苷类万古霉素五、肾功能损伤患者抗生素的使用•透析患者的抗生素使用①影响药物可透析性的因素②透析方式对药物清除的影响•尿素60•肌酐113•β2一微球蛋白11800•人血清白蛋白67000莫西沙星401左氧氟沙星370伏立康唑349氟康唑306利奈唑胺337美罗培南437亚胺培南317万古霉素1435卡泊芬净1213两性霉素B924硫酸阿米卡星781依替米星722阿奇霉素748头孢哌酮645头孢他啶636头孢曲松576头孢地嗪584哌拉西林535影响药物可透析性的因素②药物与蛋白结合特性蛋白质结合率高的药物不易被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。③药物的分布容积(Vd)Vd大的药物，被血液透析清除的量小，反之Vd少的药物可被移出的量较大。Vd1L／kg的药物容易被透析清除，Vd2L／kg则极少被透析清除。透析方式对药物清除的影响•CRRT可清除物质包括各种炎症介质、细胞因子、活化的补体成分、β2一微球蛋白、甲状旁腺激素、多种药物及毒物等、尿素氮、肌酐、胍类等小分子溶质。“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”——《黄帝内经》