帕金森病

帕金森病(Parkinson’sdisease)帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(WorldParkinson'sDiseaseDay)。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。概念帕金森病≠帕金森综合症帕金森病和帕金森综合征的鉴别帕金森病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制本病病因迄今未明---原发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：病因及发病机制1．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。病因及发病机制2．环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一病因及发病机制3．遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻病理特点总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞生化病理黑质中DA最后被MAO(单胺氧化酶，神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)尾核、壳核、苍白球与丘脑底核、黑质在结构与功能上是紧密相联系的。其中苍白球是纤维联系的中心，尾核、壳核、丘脑底核、黑质均发出纤维投射到苍白球，而苍白球也发出纤维与丘脑底核、黑质相联系。基底神经节的环形通路基底神经节接受大脑皮层的纤维投射，其传出纤维经丘脑前腹核和外侧腹核接替后，又回到大脑皮层，从而构成基底神经节与大脑皮层之间的回路。可分为直接通路和间接通路，黑质纹状体通路。直接通路：纹状体D1直接投射于苍白球内核/黑质网状部间接通路：纹状体D2经苍白球外核和底丘脑核再作用于苍白球内核/黑质网状部纹状体中的多巴胺受体主要有D1型和D2型两种，纹状体分为两部分：纹状体D1和纹状体D2，它们都会受到黑质致密部释放的多巴胺的作用。多巴胺会提高纹状体D1的突触作用效率而降低纹状体D2的突触作用效率。当没有行为需要执行时，苍白球内核/黑质网状部处于活跃状态从而抑制丘脑的输出，而需要执行行为时，苍白球内核/黑质网状部就会受到抑制，也就造成丘脑的去抑制，从而使相应的行为得以执行。黑质——纹状体通路当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后：直接通道：纹状体D1的兴奋减少——释放的GABA减少———降低对苍白球内核/黑质网状部的抑制——兴奋加强。间接通道：纹状体D2较少被抑制（释放的GABA增加）——抑制苍白球外核（释放的GABA减少）——底丘脑核被兴奋（释放的谷氨酸增多）——苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动迟缓和肢体僵直。提高降低多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂左旋酪氨酸生化病理-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放帕金森病—生化病理生化病理瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制临床表现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现--一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)临床表现--1．静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累临床表现--1．静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别:被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(maskedface)，流涎临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现--4．姿势步态异常站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失临床表现--4．姿势步态异常屈曲体姿临床表现--4．姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态festination)辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低PROGRESSIVELOSSOFSTRIATAL?CITUPTAKEBaseline22months34months46monthsPET显示PD脑内DAT功能显著降低帕金森病临床诊断标准存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断---1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加Wilson病的病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)①纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗PD仍以药物治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物震颤明显