07.中南大学 病理生理学 第七章 缺血-再灌注损伤

第七章缺血-再灌注损伤（Ischemia–Reperfusioninjury）中南大学病理生理学教研室张华莉患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?第一节概述简史认识就从这简单现象开始1９５５年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重临床：休克微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术-PTCA)心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等缺血-再灌注损伤概念：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury).从实践到理论地总结第二节原因和条件1、原因先缺血，后再灌2、影响因素(1)缺血、缺氧时间(2)需氧程度(3)侧支循环(4)再灌注条件活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍第三节发病机制（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基单线态氧(1O2)过氧化氢(H2O2)1、活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物一、活性氧的作用2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短2、自由基(freeradical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。种类：①氧自由基②脂性自由基③氮中心自由基①氧自由基(oxygenfreeradical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2·)、羟自由基(OH·)O2SLOWO2+H2O2O2+OH+OHHaber-Weiss反应(withoutFe3)FASTFe3O2+H2O2O2+OH+OHFenton型Haber-Weiss反应②脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧自由基（LOO·）等。③氮中心自由基:包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）3、单线态氧(singleoxygen)：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症1.线粒体内单电子还原生成氧自由基增加2.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加3.白细胞呼吸爆发产生大量活性氧4.儿茶酚胺的自身氧化5.体内清除活性氧的能力下降（三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%Ca+2依赖性蛋白酶2．血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加O2H2O2HOClNADPHoxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(RespiratoryBurst)。3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化（四）活性氧的损伤作用1.膜脂质过氧化（lipidperoxidation）-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA①细胞膜结构破坏②细胞器膜结构破坏溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞线粒体肿胀、功能障碍，产能减少肌浆网Ca2+-ATP酶活性降低使摄取的Ca2+减少，导致细胞内钙超负荷③脂质信号分子生成异常蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2.蛋白质失活3.DNA损伤活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍(一)细胞内Ca2+的稳态调节Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+Ca2+Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC二、钙超载(calciumoverload)（二）细胞内钙超载的产生机制各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calciumoverload）（三）钙超载引起缺血／再灌注损伤的机制1.线粒体功能障碍2.激活钙依赖性降解酶3.促进活性氧生成4.破坏细胞骨架活性氧的作用钙超载白细胞的作用高能磷酸化合物生成障碍（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressiveActivationINTEGRINSCaptureSlowRollingFirmAdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesionmolecule)三、白细胞的作用粘附分子（adhesionmolecule)指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导无复流现象(no-reflowphenomenon)恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象.（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1.阻塞微循环2.释放活性氧3.释放各种颗粒成分4.产生各种细胞因子四、高能磷酸化合物生成障碍1.线粒体受损2.ATP合成的前身物质减少ROS钙超载血管内皮-白细胞代谢、能量改变IRI机制小结O2-H2O2HOClOHgutheart&vesselsairwaysbrain&nerves第四节机体主要器官的缺血-再灌注损伤一、心脏缺血-再灌注损伤心肌顿抑（myocardialstunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。1.缺血-再灌注性心律失常2.心肌舒缩功能下降3.心肌结构的变化自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外离子分布紊乱心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌注性损伤发病环节缺血、缺氧再灌注微小血管早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象心肌功能进行性下降心肌顿抑心律失常多缓慢发生多突然发生较少为室颤很快转化为室颤α-阻滞剂有效β-阻滞剂有效心电图ST段抬高，R波增高ST段不抬高，R波降低，出现病理性u波二、脑缺血／再灌注损伤1.临床表现：感觉、运动或意识严重障碍2.脑电图：病理性慢波3.组织学变化：脑水肿脑缺血／再灌注损伤的发生机制的特点：1.兴奋性氨基酸的神经毒性作用2.脑细胞更易受活性氧损伤第五节防治原则1.缩短缺血时间，尽早恢复血流2.低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙液灌流3.清除活性氧4.钙拮抗剂的使用5.抗白细胞疗法6.补充能量及促进能量生成7.启动细胞内源性保护机制THEEND