精心整理精心整理硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短,血压波动大,尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。二、基本资料通用名:硝苯地平化学名称:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名:NIFEDIPINE分子式:C17H18N2O6结构式:分子量:346.34主要成分:心痛定nifedipine性状:片剂,喷雾剂。药品类别:抗心绞痛药作用类别:降血压药质量指标:注册标准。三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。CH3COCH2COOCH3+NH3+CHONO2NNO2CH3COOCH3H3CCH3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下:精心整理精心整理RCOCH2COOR1H2O+NH3RCCH2COOR1NHRCCHCOOR1NH2R2CHO+R3COCH2COOR4H2ONH3R2CHCCOR3COOR4R1OOCCHCNH2R+CCOCOOR4R3R2HCR1OOCCNHRCCOCOOR4R3R2HCCHR1OOCCNH2RCCOCOOR4R3R2CCNCOOR4R1OOCRR3HR2HNCOOR4R1OOCRR3HR2HHHABH当R1和R4,R和R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A和B不必分离,可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4,或R和R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A和B要分别制备,最后缩合。本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。3.2试剂与规格邻硝基苯甲醛CP或AR≧98%乙酰乙酸甲酯C.P.或AR97%氨水C.P.或AR28~30%甲醇C.P.或AR3.3物理常数及化学性质邻硝基苯甲醛:分子量151.12,浅黄色针状结晶,熔点44~46℃,沸点153℃/3.06kPa,微溶于水,溶于醇、醚和苯。乙酰乙酸甲酯:分子量116.11,无色透明液体,沸点169~171℃,n20D1.418,d2041.0785,无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。硝苯地平:C17H18N2O6,化学名称,2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末,熔点171~175℃,无嗅,无味。几乎不溶于水,易溶于丙酮、氯仿,略溶于乙醇。3.4操作步骤100mL梨型瓶装回流冷凝器,电磁搅拌,向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g(0.05mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13mL和氨水(25~28%)5.5mL(0.08mol)。搅拌下缓缓加热,0.5h后至回流,反应2~3h后,取少许反应物,以TLC色谱检查反应情况,整个回流过程大约需要3~4h。静置,冷却至5℃,析出黄色结晶,布氏漏斗抽滤,少量冰甲醇洗,精心整理精心整理得粗产品;粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶,必要时可趁热过滤,静置,冷却,过滤,少许冰甲醇洗涤,75℃下干燥,得到浅黄色结晶10~11.5g,熔点172~174℃。产率60~65%。3.5合成装置3.6注意(1)反应开始时,缓慢加热,避免大量氨气逸出。(2)注意实验记录规范:起始原料的来源和投料比,使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。四、制备工艺设计4.1工艺流程图:4.2制备工艺:本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量,递升法混合充分混合,然后加粘合剂适量制软材,过20目筛,制湿粒,湿粒于60℃烘干,18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂,压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量,决定本次设计采用单剂量包装容器,选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料,背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光,密封,在干燥处保存。4.3设备选型说明:在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求,考虑先进、可靠、节能、便于操精心整理精心整理作、清洁和维修等因素,以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序,因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力,多为密闭式或半密闭式。4.4粉碎设备搅拌超微粉碎机,在分散器高速旋转产生的离心力作用下,研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁,产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力(主要是剪切力)使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点,符合GMP要求。4.5混合设备V型混合机,机用于可颗粒状物料的混合;由二个不对称筒体组成,物料可作纵横方向流动,混合均匀度达99%以上;本机利用真空吸料,密闭状态下作业,内部无传动机构,洁净、卫生无死角,符合GMP要求。[5]4.6筛分高精度筛分机械,特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛(复旋式振动筛)可用于干式、湿式筛分,可叠加多层筛面,筛框及筛面可用多种材料及结构形式,全封闭结构,无粉尘溢散。4.7制粒设备摇摆式颗粒机,将湿度合适的粉状混合物送入料仓,通过刀轮的往复摆动,种用旋转滚筒的摇摆作用,通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出,制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎,并强制通过筛网而成颗粒。4.8干燥设备热风循环烘箱,本恒温烤箱最高温度300℃,有电动鼓风机,促使室内热空气机械对流,使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密,控温灵敏准确,操作简单。4.9压片设备双出料高速压片机,本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动,完成加料,充填,压片,出片的连接动作。采用PCL控制,为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同,能达到更大预压压力值,最大主压,预压均可达到100KN,较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气,大大减少了药品的破损机率,同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。