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抗菌药物的合理应用浙江大学医学院附属二院呼吸内科浙江大学呼吸疾病研究所沈华浩1928年AlexanderFleming发现青霉素，1941年正式作为药物应用于临床，标志抗生素时代的开始1944年发现链霉素，1952年红霉素问世;60～70年代后，β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗生素“大爆发”。目前投入市场超过200种抗素药物合理应用原则•对病原菌有效•感染部位能达到有效浓度•兼顾病人生理、病理、免疫状况•药物经济学常见细菌革兰阳性菌•肺炎链球菌•溶血链球菌•金葡菌•表葡菌•肠球菌革兰阴性菌•流感嗜血杆菌•肺炎克雷白菌•大肠杆菌•绿脓杆菌•不动杆菌非典型病原体•肺炎支原体•肺炎衣原体•军团菌厌氧菌临床常用抗素药物•β-内酰胺类抗生素•氨基糖苷类•大环内酯类•喹诺酮类药物•其它抗菌药物青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳氢霉烯类:亚胺培南、美平-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类常用抗菌药物的分类•青霉素类•头孢菌素类•碳青霉烯类•β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂•氨基苷类•大环内酯类•四环素类•氯霉素•林可霉素和氯林可霉素•糖肽类•磷霉素•甲硝唑和替硝唑抗菌药•磺胺类抗菌药•呋喃类抗菌药•喹诺酮类抗菌药•抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌药物•抗麻风分枝杆菌药物•抗真菌药物制定指南的背景•目前，在我国使用量和销售量列在前15位的药品中，有10种是抗菌药物。中国住院患者的抗菌药物使用率高达80%，远远高于30%的国际平均水平。•抗菌药物的不合理使用增加了药品不良反应和药源性疾病的发生，造成了细菌耐药性的不断增长。制定指南的背景•早在上个世纪60年代，西方国家就对抗菌药临床应用进行了规范，且每两年进行一次修订。•美国1969年出版了第一版《热病》，至今已34版•澳大利亚的《抗生素治疗指南》也已至第10版。抗菌药物本身存在的问题•抗菌药物的耐药性。•抗菌药物毒副反应（包括过敏反应）。资料显示，中国每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中９５％以上为氨基糖甙类药物。一项对药源性死亡病理的分析结果显示，在２２５例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡为９７例，占４３．１％。•抗菌药物资源有限，研发费用昂贵。一个可以在临床上使用的抗菌新药研发费用在10亿美元以上，周期10年而一代耐药菌的产生只要两年。抗菌药物的研制速度远低于耐药细菌的发展速度。抗菌药物临床应用指导原则•由中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业委员会、中国药学会药学专业委员会负责起草编写，2004年8月由卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合发布。•共分四部分：抗菌药物临床应用的基本原则、抗菌药物临床应用的管理、各类抗菌药物的适应征和注意事项、各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗。基本原则1.诊断为病原感染者，方有指征应用抗菌药物。2.尽早查明感染病原，根据病原种类和药敏结果选用药物：留取标本的重要性。3.按照药物作用特点及其体内过程特点选用药物。4.治疗方案应综合患者病情、病原种类和药物特点制定：品种选择、给药剂量、给药途径、给药次数、疗程、有无联合应用的指征等•关于局部用药：除少数情况（中枢神经系统感染的鞘内给药、包裹性厚壁脓肿及眼科用药等）外，局部用药应尽量避免。内科和儿科的预防用药1.用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；2.预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。3.患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。4.通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。外科的预防用药•外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。•1.清洁手术：通常不需预防用抗菌药物•2.清洁-污染手术和污染手术需要预防用抗菌药物•3.术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。•给药方法和种类应根据手术种类、预防目的和手术时间长短决定。特殊病理生理状态下的用药•肾功能损害时•肝功能损害时•老年患者的用药•新生儿的用药•妊娠和哺乳期的用药抗菌药物的管理•分级原则1．非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。(一线)2．限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。(二线)3．特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。•常用特殊使用药物（三线）：头孢他定、头孢哌酮/舒巴坦、头孢四代、所有碳青霉烯类、糖肽类等。抗菌药物的管理•分级管理办法临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方；患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名；患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。各类抗菌药物应用注意事项•青霉素类注意事项•无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。•过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。•全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。•青霉素不用于鞘内注射。•青霉素钾盐不可快速静脉注射。•本类药物在碱性溶液中易失活。头孢菌素注意事项•禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。•用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类、其他β内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。•本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。碳青霉烯注意事项•本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。•原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应。•肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。β-内酰胺类使用注意事项•半衰期短，大多半衰期为0.5～2小时，需分次给药（头孢曲松为6～8小时）•溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白、青霉噻唑蛋白IgE结合过敏性休克）抢救：0.1%肾上腺素0.5～1.0ml肌注•存在交叉过敏氨基苷类注意事项1。任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，2.对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。3.新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。4.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。5.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。大环内酯类注意事项•禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。•红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。•肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。•肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。•妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。万古霉素注意事项•禁用于对万古霉素或去甲万古霉素过敏的患者。•不宜用于：（1）预防用药；（2）MRSA带菌者；（3）粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药；（4）局部用药。•本类药物具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，监测血药浓度，注意听力改变，必要时监测听力。•有用药指征的肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾病患者应根据肾功能减退程度调整剂量，同时监测血药浓度，疗程一般不超过14天。•应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。•与麻醉药合用时，可能引起血压下降。氟喹诺酮类注意事项•18岁以下未成年患者避免使用本类药物。•制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用。•本类药物偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应，不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者。•本类药物可能引起皮肤光敏反应、关节病变、肌腱断裂等，并偶可引起心电图QT间期延长等，用药期间应注意观察。基本概念（1）方案时间浓度组织体液感染部位药理毒理抗菌作用AD药动学药效学基本概念（2）抗菌活性主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)MIC50、MIC90MBC50、MBC90优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性PK/PD基本概念PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用PK/PD研究示意图PK/PD：研究某一给药剂量相应的时间-效应过程PK/PD药时曲线与抗菌作用模式抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图第一大类：时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）•-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克、阿齐）、四环、链、万古•在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和•杀菌范围主要依赖于接触时间•超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数抗菌药物—据杀菌活性分类第二大类浓度依赖杀菌作用药物•氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑•投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大•24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数依据PK/PD抗菌药物分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数β-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和AUCMIC主要参数AUC/MIC抗生素使用策略•经验性治疗（指南/规范）•序贯疗法•转换疗法以CAP举例说明。关于最初经验性治疗Ⅰ组病原体治疗肺炎链球菌新大环内脂类肺炎支原体（阿齐霉素或克拉霉素）肺炎衣原体（单独或作为混合感染）或流感嗜血杆菌多西环素呼吸道病毒其它：军团菌、结核菌、地主性真菌重症肺炎重症肺炎点评价肺炎严重肺炎转换治疗的定义当病人达到临床稳定状态，并进入初期临床改善阶段时，将静脉抗生素转换为口服治疗。抗菌药物使用情况检查表省卫生厅浙江省内科住院病历抗菌药物使用专项检查表（一）编号项目检查内容分值评分方法得分扣分理由1抗菌药物使用指征使用抗菌药物指征25□无（扣25分），□感染治疗（不扣），□感有指征预防用药（不扣），□可疑（以专家共共识为准，按可疑程度相应扣分，最高扣1515分）使用二、三线药物指征15从专业分析有无使用二、三线药物指征（）以专家共识为准）：无指征每个二线