清凉饮料水评価书

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)清涼飲料水評価書クロロホルム2009年8月食品安全委員会化学物質・汚染物質専門調査会目次・審議の経緯・・・2・食品安全委員会委員名簿・・・2・食品安全委員会汚染物質・化学物質専門調査会合同ワーキンググループ専門委員名簿・・・3・食品安全委員会化学物質・汚染物質専門調査会専門委員名簿・・・3・要約・・・4Ⅰ.評価対象物質の概要・・・51.用途・・・52.一般名・・・53.化学名・・・54.分子式・・・55.分子量・・・56.構造式・・・57.物理化学的性状・・・58.現行規制等・・・5Ⅱ.安全性に係る知見の概要・・・61.毒性に関する科学的知見・・・62.国際機関等の評価・・・243.曝露状況・・・29Ⅲ.食品健康影響評価・・・29・本評価書で使用した略号一覧・・・34・参照・・・351<審議の経緯>2003年7月1日厚生労働大臣より清涼飲料水中のクロロホルムの規格基準改正に係る食品健康影響評価について要請、関係書類の接受2003年7月18日第3回食品安全委員会(要請事項説明)2009年3月13日第3回化学物質・汚染物質専門調査会清涼飲料水部会2009年4月13日第4回化学物質・汚染物質専門調査会清涼飲料水部会2009年6月11日第5回化学物質・汚染物質専門調査会幹事会2009年6月25日第291回食品安全委員会(報告)2009年6月25日より2009年7月24日国民からの御意見・情報の募集2009年8月18日化学物質・汚染物質専門調査会座長より食品安全委員会委員長へ報告<食品安全委員会委員名簿>(2006年6月30日まで)(2006年12月20日まで)(2009年6月30日まで)寺田雅昭(委員長)寺田雅昭(委員長)見上彪(委員長)寺尾允男(委員長代理)見上彪(委員長代理)小泉直子(委員長代理*)小泉直子小泉直子長尾拓坂本元子長尾拓野村一正中村靖彦野村一正畑江敬子本間清一畑江敬子廣瀬雅雄**見上彪本間清一本間清一(2009年7月1日から)小泉直子(委員長)見上彪(委員長代理***)長尾拓野村一正畑江敬子廣瀬雅雄村田容常*:2007年2月1日から**:2007年4月1日から***:2009年7月9日から2<食品安全委員会汚染物質・化学物質専門調査会合同ワーキンググループ専門委員名簿>(2007年3月31日まで)(2007年9月30日まで)汚染物質専門調査会汚染物質専門調査会安藤正典安藤正典佐藤洋(座長)佐藤洋(座長)千葉百子千葉百子広瀬明彦広瀬明彦前川昭彦前川昭彦化学物質専門調査会化学物質専門調査会太田敏博太田敏博立松正衞(座長代理)渋谷淳廣瀬雅雄立松正衞(座長代理)<食品安全委員会化学物質・汚染物質専門調査会専門委員名簿>(2007年10月1日から)佐藤洋(座長)立松正衛(座長代理)阿部宏喜香山不二雄遠山千春※安藤正典*川村孝永沼章井口弘河野公一長谷川隆一※*圓藤吟史※佐々木久美子広瀬明彦*圓藤陽子*渋谷淳*前川昭彦*太田敏博*千葉百子※*安井明美大前和幸津金昌一郎鰐渕英機奥田晴宏※:幹事会*:清涼飲料水部会34要約清涼飲料水の規格基準改正に係る化学物質として、クロロホルムの食品健康影響評価を行った。評価に供した試験成績は、急性毒性試験(マウス、ラット)、亜急性毒性試験(マウス、ラット)、慢性毒性試験及び発がん性試験(マウス、ラット、イヌ)、生殖・発生毒性試験(マウス、ラット)、遺伝毒性試験等である。ヒトにおいては、飲料水を通じてクロロホルムが慢性的に単独曝露された際の毒性や発がんに関する研究は行われていないが、塩素消毒された飲料水とがん(主に膀胱がん)との間に、弱い相関が認められている。動物実験では、非発がん毒性が肝臓や腎臓で認められている。また、発がん性については、ラットの強制経口投与試験及び飲水投与試験において、腎臓がんが見られ、マウスの強制経口投与試験において、腎腫瘍と肝細胞がんの誘発が報告されている。遺伝毒性試験は陰性であったことから、クロロホルムに遺伝毒性はなく、TDIの算出が可能であると判断した。発がん性に関するTDIは、マウスを用いた発がん性試験による腎尿細管腫瘍に基づき、NOAELは14.6mg/kg体重/日となり、不確実係数1,000(種差10、個体差10、安全側に立った発がん性の不確実係数10)を適用して、14.6μg/kg体重/日となった。非発がん毒性に関するTDIについては、イヌを用いた経口投与試験によるALTの増加及び肝臓の脂肪性嚢胞の増加からLOAELは12.9mg/kg体重/日となり、不確実係数1,000(種差10、個体差10、LOAELを使用10)を適用して、12.9μg/kg体重/日となった。以上、クロロホルムのTDIを12.9μg/kg体重/日と設定した。Ⅰ.評価対象物質の概要1.起源浄水過程で、水中のフミン質等の有機物質と消毒剤の塩素が反応して生成されるトリハロメタンの主要構成物質である(参照1)。2.一般名クロロホルム3.化学名IUPAC和名:トリクロロメタン英名:trichloromethaneCASNo.:67-66-34.分子式CHCl35.分子量1196.構造式7.物理化学的性状物理的性状:特徴的な臭気のある、揮発性、無色の液体融点(℃):-64沸点(℃):62比重(水=1):1.48水への溶解度(g/100mL(20℃)):0.8水オクタノール分配係数(logPow):1.97蒸気圧(kPa(20℃)):21.28.現行規制等(1)法令の規制値等水質基準値(mg/L):0.06その他基準:労働安全衛生法:作業環境評価基準10ppm(2)諸外国等の水質基準値またはガイドライン値WHO(mg/L):0.2(第3版)5EU(mg/L):〔総トリハロメタンとして、0.1mg/L〕U.S.EPA(mg/L;MaximumContaminantLevel):〔総トリハロメタンとして、0.080mg/L〕Ⅱ.安全性に係る知見の概要1.毒性に関する科学的知見WHO飲料水水質ガイドライン、EPA/IRISのリスト、ATSDRの毒性学的プロファイル、IARCのモノグラフ、WHOIPCS等を基に、毒性に関する主な科学的知見を整理した(参照2,3,4,5,6,7,8,9,10,11)。(1)体内動態①吸収動物実験によれば、クロロホルムの腸管からの吸収は迅速(血中濃度の最高値は約1時間後)であり、高い割合(64~98%)で吸収される。ヒトにおける実験結果は少ないが、吸収は迅速であり、高い割合で吸収されることが示されている(参照5)。②分布吸収されたクロロホルムは、体中で広範囲に分布することが知られている。8名のヒトの剖検例においては、脂肪中のクロロホルム濃度(5~68g/kg)が最も高く、腎臓・肝臓・脳のクロロホルム濃度(1~10g/kg)は低かった(McConnelletal.,1975;参照5から引用)。動物実験においては、クロロホルム曝露後、早期に肝臓及び腎臓に吸収されることが示されている(参照5)。クロロホルムを強制経口投与したマウスの肝臓では、水を溶媒として投与された場合、クロロホルム濃度は1.5分後に最高値を示し、投与後20分間、コーン油を溶媒として投与された場合よりも高い値を示した(参照12)。150mg/kgの濃度の14Cクロロホルムを雄のマウスに腹腔内投与した場合、肝臓・腎臓・血液中における放射線測定値は10分後に最高値を示し、3時間後に初期値に戻った(Gemmaetal.,1996;参照5から引用)。③代謝(酸化経路及び還元経路)クロロホルムの代謝経路を次頁に示す(参照5)。トリハロメタンは、主として二酸化炭素及び/または一酸化炭素に代謝される(参照4)。クロロホルムの毒性はその代謝物に起因することが示唆されている。クロロホルムの代謝については、invivoのデータは限られているが、酸化経路と還元経路が存在することが明らかにされている。クロロホルムの代謝は、酸化反応、還元反応に関係なく、CYPに依存する活性化段階を通して進行する。酸化経路と還元経路とのバランスは、種、組織、用量及び酸素分圧によって決まる。クロロホルムの代謝は、肝臓、腎皮質、気管、気管支、嗅及び呼吸上皮鼻粘膜、食道、喉頭、舌、歯肉、頬、鼻咽腔、咽頭及び軟口蓋の粘膜などの組織で見られる。これらのうち、最も活性の高い器官は肝臓であり、次いで鼻、腎臓である。マウスの腎毒性感6受性の系統差及び性差は、腎臓のクロロホルム代謝能に依存する(参照13)。図クロロホルムの代謝経路(参照5)クロロホルムはCYPの触媒作用によって酸化的に変換し、トリクロロメタノールが生成する。トリクロロメタノールから塩化水素が脱離すると、反応中間体としてホスゲンが生成される。ホスゲンは、水との反応により二酸化炭素が生成する場合と、グルタチオンやシステインを含むチオール類との反応により付加体が生成する場合がある。二酸化炭素はinvivoの酸化的経路において生じる主要なクロロホルムの代謝物である。ホスゲン及び塩化水素は酸化的活性化による生成物であり、組織の損傷を引き起こすことがある。ホスゲンの組織タンパク質との反応は、細胞損傷や細胞死と関連する。肝臓中でのグルタチオンの枯渇により、クロロホルム代謝物と組織タンパク質との共有結合が促進される(参照13)。ホスゲンは細胞の求核分子と共有結合するが、クロロホルム代謝物とDNAの結合はほとんど観察されない。また、クロロホルムは、CYPを触媒とする還元的変換により、(フェノバルビタール誘導の有無にかかわらず)ジクロロメチルラジカルが生成する。この物質は組織脂質と共有結合する(参照4,13)。二次代謝経路には、CYP2B1/2/2E1を介した還元的脱ハロゲン化(フリーラジカルを生成する)及びグルタチオン-S-トランスフェラーゼT1-1(GSST1-1)を介したグルタチオン抱合があり、後者は変異原性中間体を生成する。グルタチオン-S-トランスフェラーゼが媒介するクロロホルムのグルタチオンへの抱合は、非常に高濃7度や高用量のクロロホルムにおいてのみ起こる(参照10)。極度にクロロホルム濃度が高くない場合には、還元型グルタチオンは、マウスの肝ミクロソームで生成する代謝物をすべて取り除くことができる(参照13)。慎重に解釈すべき知見であるが、Delicら(参照14)は、マウスで10ppm(WHO換算50mg/m3)の吸入曝露で生じる活性代謝物レベルに達するためには、ヒトでは吸入曝露によって130ppm(WHO換算645mg/m3)のクロロホルムが必要であることを、PBPKモデルを用いて推定した(参照14)。ボランティア8人が、クロロホルムの入ったゼラチンカプセル(オリーブ油にクロロホルム500mgを溶解したもの)を摂取したとき、投与8時間後の呼気中に、クロロホルムと二酸化炭素が各々投与量に対して最高で68.3%及び50.6%検出された。肺から排出されるクロロホルム量と身体の脂肪組織の容積は反比例した(参照15)。④排泄クロロホルムに曝露したヒト及び実験動物は、呼気中に二酸化炭素と未変化の排出が認められる。二酸化炭素の排出率は、用量及び種によって異なる(参照4)。(2)実験動物等への影響①急性毒性試験急性中毒量のクロロホルムは、中枢神経系の機能低下と心臓への影響を引き起こす(参照4)。ラットの場合、急性毒性はいずれのトリハロメタンについても同様であり、立毛、鎮静、筋弛緩、運動失調、衰弱などである。クロロホルムのLD50は、雄ラットは908mg/kg体重、雌ラットでは1,117mg/kg体重であった(参照16)。生存動物においては、摂餌量の減少、成長の遅れ、肝臓及び腎臓の重量増加、血液学的及び生化学的影響、肝臓及び腎臓の組織学的変化など、さまざまな影響が見られた(参照4)。Keeganら(参照17)は、水性溶媒に溶解したクロロホルムとブロモジクロロメタンをF344ラット(雄)に投与した際、両者の急性肝細胞毒性によ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