组织相容性抗原(MHC)

主要组织相容性抗原第八章医学免疫学概述MHC的基因组成及定位MHC的遗传特点MHC分子分布结构功能HLA与临床医学主要内容主要内容掌握：主要组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能。熟悉：MHC的遗传学特点了解：MHC的基因组成；HLA与临床医学的关系。主要内容目的要求重点：组织相容性抗原、MHC和HLA复合体的概念；MHC分子的组织分布、结构和功能特点。难点：MHC的基因组成；MHC的遗传学特点主要内容重点难点移植物的排斥反应概述组织相容性（histocompatibility）是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。供体与受体细胞表面组织抗原的特异性决定。组织相容性抗原（histocompatibilityantigen）/移植抗原：代表个体特异性的同种异体抗原。主要组织相容性抗原（Majorhistocompatibilityantigen)：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。具有参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别等重要功能。主要组织相容性复合体（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC):编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）第一节HLA复合体的基因结构位置第6号染色体短臂，约长3600kb基因组成自着丝点起，依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因、Ⅰ类基因一、HLA-Ⅰ类基因位于HLA复合体远离着丝粒端经典(HLAⅠa)：HLA-A、HLA-B、HLA-C非经典(HLAⅠb)：HLA-E、HLA-F、HLA-G二、HLA-Ⅱ类基因位于HLA复合体近着丝粒端经典：HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DP抗原加工递呈相关基因：LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO三、HLA-Ⅲ类基因位于HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因之间补体基因C4A、C4B、C2、Bf21-羟化酶基因CYP21A、CYP21B热休克蛋白基因HSP70细胞因子基因TNF、LTA、LTB第二节HLA复合体的遗传特点高度多态性单元型遗传连锁不平衡一、高度多态性（Polymorphism）多态性一群体概念，指一随机婚配的人群中，在一特定基因座位上以稳定频率出现的两种或两种以上的基因产物复等位基因共显性表达HLA基因系统的多态性及一些主要基因座位的等位基因数截至2006年7月，正式命名显示多态性的HLA基因座位有31个，共2320个等位基因。图中所示为常见基因座位的等位基因数。MHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。Example:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYMHC多态性的意义利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存;实现对机体免疫应答的遗传控制;可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。二、单元型遗传（Haplotype)HLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型连锁在一条染色体上的基因组合基因型两个同源单元型构成三、连锁不平衡（Linkagedisequilibrium）指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%第三节MHC分子分布、结构及功能一、HLA分子的分布HLA-Ⅰ类分子（HLA-A、B、C系列）广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-Ⅰ类分子HLA-Ⅱ类分子（HLA-DP、DQ、DR系列）主要分布于抗原递呈细胞（Mф、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面α链和β2微球蛋白经非共价键连接成的异二聚体α链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为α1，α2，α3三个结构域肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞质区HLA-Ⅰ类分子的结构肽结合区α1和α2组成的抗原肽结合槽螺旋和β片层组成的槽状结构两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽多态性区α链、β链以非共价键连接的异二聚体α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含α1、α2，β1、β2两个结构域HLA-Ⅱ类分子的结构肽结合区α1、β1组成,抗原肽结合槽螺旋和β片层组成的槽状结构两端开放,容纳10-30aa的抗原肽多态性区MHC分子的功能一、参与加工和递呈抗原MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。MHC分子的肽结合沟抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚着残基（anchorresidue）在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。*锚着位（pocket）MHC分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）专一性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）决定个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。3）包容性：一类MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。二、参与T细胞限制性识别*TCR识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子，此称MHC限制性，即MHC限制遗传背景一致的细胞相互作用。MHC制约相互作用的细胞类型——*CD8＋T细胞识别MHC-I类分子递呈的内源性抗原肽，此为MHC-I类识别；*CD4＋T细胞识别MHC-II类分子递呈的外源性抗原肽，此为MHC-II类识别*MHC制约相互作用的细胞类型,即MHCI类分子将抗原肽提呈给CD+4T细胞，MHCII类分子将抗原肽提呈给CD8+T细胞。三、参与T细胞在胸腺的发育四、诱导同种移植排斥反应五、参与对免疫应答的遗传控制MHC分子的功能44HLA抗原分子结构肽结合组织分布功能结构域Ⅰ类A，B，C链45KD1+2所有有核识别和提呈内源性2-m12KD细胞表面抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用Ⅱ类DP,DQ,DR链35KD1+1APC，活识别和提呈外源性链28KD化的T细胞抗原肽,与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点第四节HLA与临床医学一、HLA与器官移植人体移植排斥反应中的主要靶抗原MHC多态性导致供受者HLA型别的差异移植前HLA配型二、HLA与疾病的关联关联指某些特定HLA型别的个体易患某些疾病(正相关）或对某些疾病有较强的抵抗力（负相关）关联程度相对危险性（RR，relativerisk）49三、HLA表达异常与疾病（一）HLA-Ⅰ类分子表达异常：肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类分子表达缺失或密度降低，不能被TC所识别→肿瘤免疫逃逸。（二）HLA-Ⅱ类分子表达异常器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达Ⅰ型糖尿病患者的胰岛细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达→呈递自身反应性T细胞→自身免疫病。50四、HLA与输血反应五、HLA与法医学HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。小结名词解释：MHC复合体HLAHLA复合体MHC的遗传学特征I/II类MHC分子的结构、功能和分布MHC的生物学功能HLA与医学的关系