泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病

泊沙康唑在预防和治疗侵袭性真菌病中的应用侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数逐年增多。IFI的感染率：1.美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万[1].2.1999到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现，IFI的感染率约为5%[2].1.Pfaller,M.A.andD.J.Diekema,EpidemiologyofinvasivemycosesinNorthAmerica.CritRevMicrobiol,2010.36(1):p.1-53.2.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75曲霉菌感染曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉[1]。曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90-100%[2]。美国霉菌发病率由20世纪80年代的8.4/100万增至90年代的12.4/100万[3]。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加[4]。1.中华医学会重症医学分会,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007.2.Kontoyiannis,D.P.andG.P.Bodey,Invasiveaspergillosisin2002:anupdate.EurJClinMicrobiolInfectDis,2002.21(3):p.161-72.3.Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.4.Koch,S.,F.M.Hohne,andH.J.Tietz,Incidenceofsystemicmycosesinautopsymaterial.Mycoses,2004.47(1-2):p.40-6.毛霉菌感染毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。美国一项人群监测项目报告在1992年至1993年间毛霉菌的发病率为1.7/100万人[1]。欧洲的2004年SEIFEM数据调查表明毛霉病病死率在血液肿瘤病人中接近65%[2]。Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75.接合菌病：流行病学和发病机制接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤根霉菌是最常见的菌种人类中不常见，但有逐年增高趋势常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤死亡率高，治疗选择有限未治患者死亡率接近100%*两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用严重限制了其长期使用25.Clinicalmiobiologyandinfecton2011,17;1859-1867•男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入院•诊断：ph+急性淋巴细胞白血病•治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联合伊马替尼巩固治疗•治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。•2014年2月26日行非血缘异基因造血干细胞移植治疗。Case1化疗12天，高热、体温39℃，不伴咳嗽咳痰；血常规：中性粒细胞0.4×109/L；1,3–β-D-葡聚糖阴性。治疗：碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解联合伏立康唑+卡泊芬净治疗，4天后，体温正常停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗第一次IFD治疗第一次IFD2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭治疗：碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧进而联合伏立康唑+卡泊芬净治疗7天后，体温逐渐正常，低氧血症逐渐恢复停用碳青霉烯、膦甲酸钠，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗第二次IFD治疗第二次IFD移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温37.5℃,没有出现侵袭性真菌病情况移植过程中，环孢菌素浓度稳定移植时间-9-8-7-6-5-3-2-1环孢菌素浓度（ng/ml）----CTX-CTX90Flu+Ara-C113Flu+Ara-C105移植时间01245678环孢菌素浓度（ng/ml）132202258301294325质子泵抑制剂305338碳青霉烯移植时间911121314151618环孢菌素浓度（ng/ml）284306336309311352钙离子拮抗剂327334女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院血常规：白细胞2.32×109/L，血红蛋白51g/L，血小板23×109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞白血病M2b；染色体46XX,t（8，21）[3]/46XX[15]；融合基因AML1-ETO阳性HAD方案化疗骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为毛霉菌核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染并内直肌与眶内壁间脓肿鼻内窥镜病理显示毛霉菌Case2诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑400mgbid巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病持续缓解，感染无反复（泊沙康唑口服持续14个月）泊沙康唑概述广谱三唑类药物特性:与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）唯一对接合菌有效的唑类药物广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌体内有抗数种霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好作用机制ModifiedfromMSDprofile：CAN-2010-W-6004-ST-5B抗真菌药物分类分类代表性药物中文名英文名多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB唑类(吡咯类)咪唑类第一代米康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险三唑类药物的化学结构伏立康唑FFNNCH3NNNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较1.SabatelliFetal.AntimicrobAgentsChemother.2006;50:2009.氟康唑仅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑对接合菌有活性ND，没有确定。黄曲霉菌咽曲霉菌黑曲霉土曲霉皮炎牙生菌白色念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌新型隐球菌球孢子菌茄病镰刀菌荚膜组织胞浆菌尖端赛多孢子菌毛癣菌接合菌氟康唑XX+/-XXXX伊曲康唑XXXXX+/-XXXXXX伏立康唑XXXXXXXXXXX+/-XXND泊沙康唑XXXXXXXXXXX+/-XXXX接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据15.AlmyroudisNG,SuttonDA,FothergillAW,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(7):2587-90.根霉属毛霉属上皮细胞与抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑）共培养4小时，移除培养基中的抗真菌药物，将上皮细胞A549与烟曲霉共培养，只有泊沙康唑组的上皮细胞表现出抗真菌的活性，持续时间长达48小时。采用巨噬细胞系RAW264.7也观察到类似情况。肺内浓度分布（健康志愿者N=21）9.ConteJEetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:703-707.给药第8天（400mgbidpo，高脂饮食后10min）肺内浓度分布血浆肺泡细胞肺上皮黏液层泊沙康唑在肺部可达到理想浓度n=21常用唑类药代动力学参数参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受剂量和食物影响90%50-75%95%蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代谢)肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝2%原形从尿中排出T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.26食物增加泊沙康唑吸收3.CourtneyR,WexlerD,RadwanskiE,etal.BrJClinPharmacol.2004;57:218–222.AUC、Cmax增加4.0倍AUC增加2.6倍Cmax增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time,h泊沙康唑血浆浓度ng/mL单次给药，健康志愿者(N=20)高脂饮食(48.5g脂肪)无脂饮食(0g脂肪)空腹(基线)唑类的与细胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系统底物11仅抑制CYP3A41211.Druginteractions.MedLetter.2003;45(W1158B):46–48.12.WexlerD,etal.EurJPharmSci.2004;2