影响药物疗效的因素---张晓红

药物在体内产生的效应常常存在明显的个体差异，这是由于药物在体内的作用受多种因素的影响。药物方面的因素机体方面的因素药物治疗的依从性个体差异和基因多态性药物作用的因素示意图一、药物剂型和给药途径给药途径对药效会产生影响不同的给药途径能影响药效的强弱和起效时间静脉注射吸入给药肌肉注射皮下注射直肠黏膜口服皮肤药物剂型、给药途径、治疗效果的示意图二、药物的相互作用和联合用药当两种或两种以上药物联合使用时不可避免地会出现药物间的相互作用（druginteraction）。抗高血压的联合用药示意图药剂学药动学药效学配伍禁忌药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节受到影响，最终使其在作用部位的浓度增加或减少而引起药效的改变或产生AE。药物作用于同一受体或不同受体上，产生相加、增强、或拮抗效应。可同时发生细胞色素P450酶概念：是主要的氧化酶系，其结构与血红蛋白相似，有以Fe2+为中心的血红素，由于CO结合后的吸收主峰在450nm处，故名P450酶系。CYP酶系依次可分为家族、亚家族和酶个体3级。CYP正体表示酶，CYP斜体表示相应的基因。氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，用阿拉伯数字表示，CYP1，CYP2，同一家族中CYP蛋白同源性≥55%被归入同一亚家族，如CYP1A。在同一亚家族中，根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，CYP1A2CYP1A2：约占肝脏总CYP酶的13%。CYP2C9：约占肝脏总CYP酶的18%。CYP2C19：迄今已发现5种突变基因。CYP2D6：等位基因发生多种形式的突变。CYP3A4：临床约有60%的药物通过CYP3A代谢，成人肝脏主要表达是CYP3A4。底物：奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇、阿米替林、氯米帕明、米帕明、阿戈美拉汀、氟伏沙明、扑热息痛、咖啡因、华法林抑制剂：环丙沙星、氟伏沙明、维拉帕米、圣约翰草、咖啡因、葡萄柚汁诱导剂：烟碱、胰岛素、奥美拉唑、西兰花、芽甘蓝、花椰菜、底物：TCA、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米安色林、米氮平、氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪、利培酮、伊潘立酮、美托洛尔、普萘洛尔、多奈哌齐、托莫西汀、苯丙胺。抑制剂：氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、舍曲林、度洛西汀。诱导剂：格鲁米特PM：poormetabolizerＩＭ：intermediatemetabolizersＥＭ：extensivemetabolizerＵＭ：ultrarapidmetabolizer易产生严重不良反应正常的代谢功能代谢快于正常功能代谢慢于正常，需适当减量底物：NSAIDs、苯妥英、阿米替林、氟西汀抑制剂：氟康唑、咪康唑、丙戊酸诱导剂：利福平、司可巴比妥底物：阿米替林、氯丙咪嗪、米帕明、西酞普兰、吗氯贝胺、安非他酮、地西泮、奥美拉唑、普萘洛尔、苯妥英、苯巴比妥、氯吡格雷抑制剂：吗氯贝胺、氟伏沙明、氟西汀、托吡酯（弱）诱导剂：卡马西平（非特定）底物：环孢素、氟哌啶醇、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、TCAs、西酞普兰、舍曲林、去甲氟西汀、米氮平、瑞波西汀、曲唑酮、丁螺环酮、阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、Z-drug、他汀类（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀）、钙离子通道拮抗剂（非洛地平、硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米）、抗心律失常药（奎尼丁、胺碘酮）、蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦）抑制剂：蛋白酶抑制剂、甲硝唑、大环内酯类（克拉霉素、泰利霉素、红霉素、抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、钙离子通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）、奈法唑酮、氟西汀、氟伏沙明、西咪替丁。诱导剂：卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、圣约翰草、利福平、利福布丁、降糖药（吡格列酮、曲格列酮）。当一个细胞色素P450酶的底物与其诱导剂合用时，底物代谢加快，作用减弱。与其抑制剂合用时，底物代谢减慢，作用增强。当药物是某个细胞色素P450酶的底物时，同时也可以认为他是这个酶的抑制剂。细胞色素P450酶的抑制剂不一定是其底物。氟西汀与米帕明都经CYP2D6代谢，合用时可彼此互为竞争性抑制剂。奎尼丁是已知CYP2D6最强的抑制剂，但本身却通过CYP3A4代谢。目标药酶诱导剂临床后果环孢素苯妥英、卡马西平环孢素浓度降低，导致移植物排斥口服避孕药利福平（2B6）避孕失败对乙酰氨基酚长期嗜酒（2E1、3A4）低剂量也产生肝毒性奥氮平卡马西平吸烟奥氮平浓度降低，导致缺乏疗效目标药酶抑制剂临床后果氯氮平红霉素可使氯氮平血药浓度显著增加，诱发癫痫，心脏毒性增加非洛地平伊曲康唑红霉素可使非洛地平Cmax增加6倍可使非洛地平Cmax增加2.5倍喹硫平酮康唑红霉素喹硫平血药浓度显著增高，诱发体位性低血压和心脏毒性辛伐他汀克拉霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮横纹肌溶解症，严重肾损害，肾衰竭，导致死亡相同剂量的药物在不同的个体或同一个体的不同状态下产生的效应存在明显的差异（variation），在大多数情况下这种差异主要表现为量的差异，少数情况下表现为质的差异。生理状态病理状态耐受性个体差异药物作用的机体因素：人种、民族的差异患者因素药物因素医护因素依从性差和心血管事件的恶性循环个体差异是指人群中不同个体对同一剂量的同一药物所产生的不同反应。给药方案个体化是提高临床疗效的重要保证。药品相关的基因多态性以及患者的基因差异，是导致个体差异的重要原因。人体肝内P450酶的组成差异是导致药物作用的个体差异的一个重要原因受体是基因表达的产物，在进化过程中呈现遗传多态性是一种普遍现象。个体化给药的基因差异基因多态性是指在一定数量的人体发生在受体结构基因或调解基因上的突变。在结构基因外显子上的突变将引起受体蛋白多态性，受体的蛋白多态性就极有可能对药物效应产生影响。个体化给药的基因差异研究个体化给药，应从基因差异入手，分析患者对某些药物的疗效反应与基因亚型之间的相关性，通过基因和转运体检测，实现“量体裁衣”，为特定人群设计理想的个体化给药方案，从而提高疗效、减少或避免不良反应，实现真正意义的药物个体化治疗。个体化给药的基因差异相加作用或协同作用氯氮平+抗精神病药抗精神病药+舍曲林心境稳定剂+抗精神病药丙戊酸盐+锂盐丙戊酸盐/锂盐+苯二氮卓类锂盐+拉莫三嗪喹硫平+锂盐/丙戊酸盐相加作用或协同作用癸酸氟哌啶醇注射液+抗精神病药癸酸氟奋乃静注射液+抗精神病药相加作用或协同作用氯氮平+卡马西平氯氮平+碳酸锂齐拉西酮+氯丙嗪氨磺必利+舒必利/氟哌啶醇/氯丙嗪SSRIs+MAOISNRI+MAOI拮抗作用抗精神病药+盐酸苯海索苯二氮卓类药物+氟马西尼吗啡+纳洛酮有机磷农药+阿托品+解磷定酒精中毒+50%葡萄糖+维生素B1、B6影响药物疗效的因素药物机体治疗依从性个体差异精神科临床合并用药应考虑药效学的相互作用药代学的相互作用