ISS诊断和治疗

ISS的诊断和治疗吉林大学第一医院背景JClinEndocrinolMetab.2008Nov;93(11):4210-4217.2007.10.在SantaMonica举办的国际ISS共识会议上，对现有的关于ISS的大量文献综述和临床经验进行审阅和讨论，就每一个相关细节的证据进行评价并达成了统一意见,该共识意见已经得到了GHRS、LWPES、ESPE、SLEP、JSPE、CPEG、APPES和APEG的认可ISS概述（1）-定义-PCohen,etal.JCEM,2008颜纯、王慕逖.小儿内分泌学.人民卫生出版社•ISS是一种暂时尚无明确病因矮身材，Ht-2.0SD无其他异常疾病•大多数患儿FHt第3百分位•Ht第3百分位矮小者中ISS约占60-80%•ISS患儿的出生体重正常、生长激素分泌正常•体质性矮小及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小(FSS)属于ISS范畴ISS概述（2）-发病机制-原因未明确第89届国际年会提出关联因素：GH分泌不足或活性不够GH分泌相紊乱可能存在GH抵抗GHR不足或功能异常、靶组织敏感性↓GHBP↑GH▬GHR结合受碍ISS概述（3）-鉴别诊断-需排除骨骼发育不良、Turner综合症和SGA等异形表型的矮小患儿需排除病因清楚的矮小症，例如乳糜泄、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺陷或抵抗、甲状腺功能低下、库兴综合症等ISS60-80%GHD,TS,SGA,etal20-40%ISS概述（4）-分类-根据生长学指标分类，可分为有家族矮小史的ISS（FSS）和相对于父母而言矮小的ISS（non-FSS）分类依据：父母中位高度（MPH）Tanner法计算：MPH=父母身高的平均值6.5cm精确计算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS根据有无骨龄延迟分类，可以提示有无青春发育延迟，有助于预测成人身高ISS诊断矮小的评价（程度、特点、病因）筛查试验和初步诊断试验评价GH-IGF轴功能基因分析社会心理学评估矮小儿童的评估仔细采集病史（包括家族史和既往史）家族史：要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的状况出生史：了解有无胚胎发育异常和围产期综合症生长史：父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度全面体格检查（体型特点、身体比例和青春发育阶段）评定矮小的程度和比例：测定臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，头围（4岁以下儿童）采集生长学指标并绘制图表青春发育状况评估身高评价参考小于5岁使用WHO的推荐标准*，更大儿童最好使用种族特异性的生长曲线*初步检查常规检查：全血计数、ESR、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、FT4和IGF-I水平染色体核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系统异常的矮小男童）骨龄测定骨骼系统检查（对于怀疑骨发育异常）乳糜泄的诊断GH激发试验的GH峰值10ng/ml（目前正在试图引入一个更低的标准，但我们目前采用标准为7-10ng/ml）IGF-1水平测定（强烈推荐）IGFBP-3（只对３岁以下的患儿诊断有意义）结果判定受到监测方法等因素影响GH-IGF轴功能的评价基因检测若怀疑特定的基因异常相关的疾病（如Noonan综合症和GH不敏感综合症），需要检测相应的靶基因SHOX基因分析不做常规分析，只用于临床发现支持SHOX单倍剂量不足的患者ISS治疗开始前的伦理原则的思考患儿的兴趣是最主要的考虑点ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗的初级目标是达到正常成人身高，次级目标是接近儿童期正常身高治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通治疗指证生长学指标ISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同美国等规定的治疗标准：身高低于给定性别、给定年龄、给定人群的平均身高2.25个标准差的ISS，本次会议提议界限波动于-2SDS至-3SDS建议开始治疗年龄为５岁生化指标无任何生化指标能决定是否启动ISS治疗心理学指标权衡矮小的程度和患儿的处理能力234567891011121314234567891011121314AgeatbaselineAgeatbaseline（岁）（岁）BertBakker1,etJCEM.2007GH治疗的替代措施合成作用的类固醇：氧雄龙，睾酮IGF-1GnRH类似物芳香酶抑制剂心理咨询CDGP，骨龄和青春期发育都延迟，身高大于-2.5SDS，而非CDGP的ISS患儿，则考虑生长激素治疗JanM.Wit.etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:604-11.预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）有助于决定是否使用GH治疗骨龄延迟会影响预测的准确性骨龄延迟约２年的患儿的平均成人身高接近预测成人身高无骨龄延迟的患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高骨龄延迟大于２年的患儿的成人身高远远低于预测成人身高成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开始时骨龄延迟程度的相关性分析较高剂量组其他剂量组对照组是否决定使用GH治疗？-预测成人身高的作用是否决定使用GH治疗？-现有身高的作用现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强身高低于正常身高-2.25SDS，FDA批准的ISS治疗标准身高低于正常身高-2.0SDS，且低于中位父母身高-2.0SDS，和/或预测成人身高低于正常身高-2.0SDS，亦可考虑给予GH治疗GH治疗的评估提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征ΔheightSDS0.3-0.5第一年身高速率增加3cm/年，或HVSDS+1最重要是要尽量恢复儿童时期的正常身高短期的结果测量(2年)需要考虑年龄，青春发育状态，和单个患者的生长滞后的程度长期的生长学参数:成人身高SDS、成人身高SDS-治疗开始时身高SDS、成人身高-预测身高、成人身高-靶身高长期的心理学指标和反映代谢的指标（如IGF-1）GH治疗ISS疗效？？-长期性0.50.2SDS3.7cmP=0.015-2.34±0.17-1.77±0.17P0.04长期GH治疗（平均4-7年）后，ISS患儿与历史对照或治疗前预测成人身高或非治疗组或安慰剂组相比，成人身高平均增加3.5-7.5cmLeschekEW,etal.JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,2004GH治疗ISS疗效？？-不确定性1.GH治疗反应的变异性很大，呈剂量依赖性。2.影响GH治疗反应的多种因素中许多还不能确定，其中年龄、体重、剂量和身高不足程度可以解释40%的反应变异性-1.69-1.48-1.12-2-1.6-1.2-0.8-0.400.240.24-0.370.37FHSDS｝*0.57SDS3.6cmP=0.025JanM.Wit.JPediatr2005;146:45-53,2005.FHSDSGH治疗的安全性和有效性的监测GH治疗期每3-6个月监测高度、体重、青春期发育、和不良反应随访时体格检查应监察有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清IGF-1监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依从性，可以有助于剂量调整GH治疗ISS的剂量调整策略根据体重选择和调节剂量根据治疗反应调节剂量ISS治疗剂量2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0.47mg/kg/wk*2FDA批准的剂量范围：0.3-0.37mg/kg/wk*12008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0.47mg/kg/wkFDA针对不同生长激素产品所批准的ISS治疗剂量和临床试验依据详见附件*1生长预测模型-未来的剂量调整工具血清IGF-1水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以及监测安全性（IGF-I2.5SDS要考虑减少剂量）*1附件1-DoseforISSinsomatropinproducts*2FDAapprovedprescribinginformationforGenotropin.GH以外的治疗-加用青春期调节剂？ISS患儿青春期开始若预测身高低于-2.0SDS，可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂青春期调节剂的潜在问题缺乏长期有效性和安全性的研究数据青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的GH治疗ISS的疗程观念一：ISS达到近似成人身高后应停药，即生长速率2cm/年，和/或男孩骨龄16岁，女孩骨龄14岁观念二：ISS达正常成人身高范围内（-2SDS）可终止治疗其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因GH治疗低反应GH治疗第一年低反应生长速率SDS+1或身高SDS变化值0.3-0.5(取决于年龄)新出现的治疗低反应评价工具预测模型特定年龄或特定性别的GH反应图表处理在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GHGH治疗的副作用ISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小目前尚无长期副作用的报道治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和代谢相关副作用结论ISS特指个体的身高低于给定性别、年龄和人群的平均身高–2SDS，并且无证据支持其他原因所致的矮小症美国等规定身高小于-2.25SDS的ISS可以考虑GH治疗，矮小的程度是决定治疗的重要因素FDA批准的GH治疗ISS的剂量为0.3-0.37mg/kg/wk，2008年5月Genotropin的ISS批准剂量可达0.47mg/kg/wk提示GH治疗ISS第一年成功反应的短期生长学特征包括：ΔHtSDS0.3-0.5，第一年身高速度获得值3cm/年，或HVSDS+1结论GH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。IGF-I水平的测定有助于评价依从性，GH敏感性，短期疗效和监测安全性，但IGF-1是否可作为治疗反应判定的指标还未在长期研究中得到证实ISS患儿GH治疗的副作用与GH治疗其他适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更低未来研究方向改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群和评价治疗反应引入心理学的评估工具、干预方法和结果进行控制良好的临床研究以探讨GH和GnRH类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-1等领域如果可以，我们能不能在3000年的时候，为家长订做个满意的孩子？从身高，到相貌，甚至性格，爱好……….