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第十二章药品生产质量管理第十二章药品生产质量管理我国《药品管理法》第九条第一款规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”这就从法律的角度明确了药品生产企业实施GMP对于保证药品质量的重要意义。第一节药品生产监督管理概述第二节《药品生产质量管理规范》（GMP）概述第三节GMP认证管理第四节国外GMP第十二章药品生产质量管理为确保所生产药品的质量，进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产行为，原国家药品监督管理局于2002年12月11日颁布《药品生产监督管理办法(试行)》，并于2003年2月1日起实施。2004年8月5日以第14号局令发布实施《药品生产监督管理办法》，原试行办法同时废止。新修订的管理办法秉承管理更加规范，责任更加明确的原则，为保证药品质量提供了行之有效的监督管理依据。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理二、药品委托生产管理三、药品生产监督管理第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1.申请新开办药品生产企业，申请人应当向拟办企业所在地省级药品监督管理部门提出申请，并提交《药品生产监督管理办法》规定的相应材料，同时，申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（一）药品生产企业（车间）的申请与审批1.申请新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照国务院药品监督管理部门的规定向相应的药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。第一节药品生产监督管理概述（一）药品生产企业（车间）的申请与审批2.审批省级药品监督管理部门是新开办药品生产企业（车间）审批的主体。审批程序为：省级药品监督管理部门收到申请后，应当根据情况分别作出相应处理，并于收到申请之日起30个工作日内，作出决定。无论受理或不予受理药品生产企业开办申请，均应出据加盖本部门受理专用印章并注明日期的《受理通知书》或《不予受理通知书》。第一节药品生产监督管理概述（一）药品生产企业（车间）的申请与审批2.审批经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理《药品生产许可证》的变更分为许可事项变更和登记事项变更。《药品生产许可证》变更后，原发证机关应当在《药品生产许可证》副本上记录变更的内容和时间，并按照变更后的内容重新核发《药品生产许可证》正本，收回原《药品生产许可证》正本，变更后的《药品生产许可证》有效期不变。第一节药品生产监督管理概述第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更项目许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。关于许可事项的变更相关要求如下：第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更（1）原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定；不予变更的，应当书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利；第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理1.许可事项变更（2）变更生产范围或者生产地址的，药品生产企业应当按照《药品生产监督管理办法》第五条的规定，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省级药品监督管理部门审查决定；（3）药品生产企业依法办理《药品生产许可证》许可事项的变更手续后，应当及时向工商行政管理部门办理企业注册登记的变更手续。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（二）《药品生产许可证》的变更管理2.登记事项变更登记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。药品生产企业变更《药品生产许可证》登记事项的，应当在工商行政管理部门核准变更后30日内，向原发证机关申请《药品生产许可证》变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（三）《药品生产许可证》的换发与缴销《药品生产许可证》由国务院药品监督管理部门统一印制。《药品生产许可证》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力，有效期为5年。《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发《药品生产许可证》。第一节药品生产监督管理概述（三）《药品生产许可证》的换发与缴销1.《药品生产许可证》的换发管理（1）原发证机关结合企业遵守法律法规、GMP和质量体系运行情况，按照《药品生产监督管理办法》关于药品生产企业开办的程序和要求进行审查，在《药品生产许可证》有效期届满前作出是否准予其换证的决定；符合规定准予换证的，收回原证，换发新证。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（三）《药品生产许可证》换发与缴销1.《药品生产许可证》的换发管理（2）《药品生产许可证》遗失的，药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明；原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。第一节药品生产监督管理概述一、药品生产企业开办与管理（三）《药品生产许可证》的换发与缴销2.《药品生产许可证》的缴销药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理药品委托生产，是已经取得药品批准文号的企业，委托其他药品生产企业生产该药品品种的行为。委托生产的药品，其批准文号不变，质量责任仍由委托方承担，受托方只负责按照委托方要求的标准生产药品。疫苗制品、血液制品以及国务院药品监督管理部门规定的其他药品不得委托生产。第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理（一）药品委托生产管理监督管理部门一般药品委托生产申请，由委托生产双方所在地省级药品监督管理部门负责受理和审批。注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省的药品委托生产申请，由国务院药品监督管理部门负责受理和审批。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品的委托生产按照有关法律法规的规定办理。第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理（二）委托生产的审批进行药品委托生产，委托方应向国务院药品监督管理部门或者省级药品监督管理部门提出申请，并提交相应的申请材料。受理申请的药品监督管理部门应当自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，并作出决定；20个工作日内不能作出决定的，经批准，可以延长10个工作日，并应当将延长期限的理由告知委托方。1.《药品委托生产批件》2.跨国委托加工第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理（三）对委托双方的要求药品委托生产的委托方负责委托生产药品的质量和销售，委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，要向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，并应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，对其生产全过程进行指导和监督。第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理（三）对委托双方的要求药品委托生产的受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品GMP证书》的药品生产企业。受托方应当按照GMP进行生产，并按照规定保存所有受托生产文件和记录。第一节药品生产监督管理概述二、药品委托生产管理（四）对委托药品的管理委托生产药品的质量标准应当执行国家药品质量标准，其处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号等应当与原批准的内容相同。在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。第一节药品生产监督管理概述三、药品生产监督管理（一）监督检查部门及其职责（二）监督检查的具体规定（1）监督检查包括《药品生产许可证》换发的现场检查、GMP跟踪检查、日常监督检查等。监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施GMP的情况。第一节药品生产监督管理概述三、药品生产监督管理（二）监督检查的具体规定（2）各级药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。第一节药品生产监督管理概述三、药品生产监督管理（二）监督检查的具体规定（3）药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，应当在变更后15日内将变更人员简历及学历证明等有关情况报所在地省级药品监督管理部门备案。药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的，应当自发生变化30日内报所在地省级药品监督管理部门备案，省级药品监督管理部门根据需要进行检查。第一节药品生产监督管理概述三、药品生产监督管理（二）监督检查的具体规定药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监督管理部门应当在24小时内报告国务院药品监督管理部门。（4）监督检查时，药品生产企业应当提供相关材料。监督检查完成后，药品监督管理部门应在《药品生产许可证》副本上载明检查情况。第一节药品生产监督管理概述一、GMP对机构与人员的要求二、GMP硬件条件三、GMP软件要求第二节GMP概述我国的GMP发展历程为：从1982年到1988年，完成了由《药品生产管理规范》向《药品生产质量管理规范》的过渡，原国家医药管理局、卫生部对《药品生产质量管理规范》的推行工作都给予了充分的重视，但始终作为行业标准在推行。1998年原国家药品监督管理局成立后，对原有的内容重新修订，并于1999年4月，颁布了《药品生产质量管理规范》(l998年修订)，随着2001年《药品管理法》的实施，确定了GMP的强制性质。第二节GMP概述GMP的基本点是：要保证生产药品符合法定质量标准，保证药品质量的均一性；防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。GMP的指导思想是：一切药品的质量形成都是生产出来的，而不是单纯检验出来的。药品生产要控制生产全过程中所有影响药品质量的因素，用科学的方法保证质量，在保证所生产的药品符合质量要求、不混批、不混杂、无污染、均匀一致的条件下进行生产，再经检验合格，这样的药品才属真正合格。监督实施GMP是药品监督管理工作的重要内容，是保证药品质量和用药安全有效的可靠措施。第二节GMP概述一、GMP对机构与人员的要求（一）机构1.机构设置药品生产企业的内部机构设置一般为：质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门。2.主要职能第二节GMP概述一、GMP对机构与人员的要求（二）人员人员是药品生产和推行GMP的首要条件，是GMP中最关键、最根本的因素。GMP不仅要求各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员（包括一定数量的注册执业药师），也对人员的培训作了全面的要求，强调培训工作的针对性、有效性、持续性。1.人员资质要求2.人员培训要求第二节GMP概述二、GMP硬件条件（一）厂址的选择药品生产企业的厂房、设施等硬件条件是实施GMP的基础条件，也是保证药品质量的先决条件。GMP对药品生产企业的厂房、设施的