造影剂肾病

造影剂肾病造影剂肾病三高高消费美国的统计资料表明每年在上百万接受放射造影操作的病人中，约有15万人发生CIN，其中至少1%的病人需要接受透析治疗，由此直接增加的经济支出每年约为3200万美金。另外不需要透析的CIN病人,由于延长了住院时间，每年增加医疗费用约1.48亿美金。高死亡率CIN的病死率高达34%，而年龄匹配、接受造影剂但未发生CIN的对照组的病死率为7%。高发病率造影剂肾病(CIN)日益受到关注•CIN已成为PCI术后第三大并发症（前两位分别是支架再狭窄、支架内血栓）–CIN的发病率从3%到50%不等–CIN是PCI患者发生事件和死亡的重要原因•CIN定义（造影剂肾病中国专家共识）：–在无其他明确原因的情况下，在使用造影剂后2-7天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5mg/dl(44μmol/L)造影剂肾病日益常见AmJCardiol.2010;105:624–628因ACS急诊PCI的患者(N=338)，CIN的发生率高达28%持续的肾功能损害概述•随着现代诊治技术的发展，造影技术的应用日益广泛，尤其是心血管病介入诊治技术的飞速发展经常需要使用大剂量含碘造影剂。造影剂是导致急性肾功能衰竭的一个常见诱因。•而造影剂肾病((contrast-inducednephropathy，CIN)是造影剂使用中最严重的并发症之一。CIN首次报道于20世纪60年代，如今CIN已是医源性急性肾功能衰竭的第三位病因。概述•常用的造影剂一般均为高渗性，含碘量高达37%，由于检查需要，静脉注射的速度必须快，且造影剂在短期内就需达到较高的浓度，加之剂量大。在体内以原形由肾小球滤过而不被肾小管吸收，脱水时该药在肾内浓度增高，可致肾损害而发生急性肾衰。概述•造影剂所致的急性肾功能衰竭报道日趋增多，甚至其发生率超过了氨基糖苷类抗生素所致。•1.定义：使用造影剂后2—3天发生的急性肾功能损害即为造影剂肾病。应排除其他肾脏损害因素。2.发病率：造影剂肾病发生率为0%—58%，是急性肾功能衰竭第三位致病因素。本病死亡率高达35%，两年生存率为18%。造影剂引起急性肾损伤的病理生理学造影剂进入肾脏血管内皮独立的暂时性血管舒展（分钟）致密斑分泌腺苷（小管-小球反馈机制）分泌内皮素前列腺素失调造影剂在肾脏的停留时间延长肾小管暴露于对比剂的时间延长髓质缺氧急性肾损伤肾单位量减少，易受损伤相关因素：糖尿病、肾灌注不良、其它肾内血管持续收缩造影剂直接导致细胞损伤和死亡缺血性损伤和死亡氧化应激、炎症、其他器官损伤过程发病机制•从1978年正式报道了血管造影后的CIN是导致肾功能衰竭的危险因素以来，人们开始认识到造影剂是导致院内肾衰的主要原因。•目前认为造影剂引起的肾损伤主要是由于其引起了肾脏血流动力学的改变（肾血管收缩导致的肾髓质缺血）及造影剂对肾小管上皮的直接毒性造成。发病机制发病机制发病机制•（1）肾血流动力学改变：因一般造影剂均为高渗性浓度在1400～1800mOsm/L其含碘量高达37%当高渗性的造影剂到达肾脏后，一方面造影剂可能引起肾脏内血管舒缩因子的失衡，即引起内皮素和自由基等血管因子升高，而一氧化氮和前列腺素等舒张血管因子减少，导致了肾脏血管强烈收缩、肾血流量减少及肾脏血液灌流减少,导致肾缺血缺氧;已使用非甾体类消炎药时这种缩血管作用会增强。发病机制•另一方面可使肾血流中红细胞皱缩变形，血黏度增高使肾血流减慢淤滞，发生肾缺氧性损伤。由于肾缺血缺氧肾灌注不足使肾小球滤过率降低发生少尿。造影剂引起的肾血流影响可能呈双向性，注射造影剂后首先出现的是肾血管急性短暂扩张，随后是较长时间的肾血管收缩，血液出现重新分布，使流向肾髓质血流量明显减少，肾髓质的缺氧导致了组织的缺血性损伤或细胞坏死。。发病机制•（2）造影剂对肾小管的直接毒性损伤：造影剂引起氧自由基升高损伤肾小管使肾小管上皮细胞(尤其是近端小管)钙离子内流增加，细胞内钙浓度增高，细胞的骨架结构破坏导致小管上皮细胞变性坏死直至死亡•其机制有：①Ca2+和腺苷部分介导缩血管作用，直接参与氧自由基产生。②基底膜及系膜细胞损伤，致多形核白细胞的趋化作用，引起氧自由基产生。③肾组织内黄嘌呤氧化活性升高。④碘原子直接作用。•。发病机制•（3）造影剂引起肾小管堵塞：碘造影剂直接损伤肾小管上皮细胞，脱落的上皮细胞及造影剂可与Tamm-Horsfa糖蛋白相互作用形成胶状沉淀物，从而引起肾小管堵塞，损伤肾功能。另外细胞外高渗环境通过氧自由基引起的氧化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡。发病机制•（4）免疫机制：CIN的发生也可能与免疫机制有关，包括造影剂对线粒体的损伤、细胞色素C的释放以及浆膜的完整性受到损害等。造影剂作为过敏原当它被注入机体后机体可产生相应抗体引起全身性的过敏反应及肾脏的免疫反应造影剂肾病的病理改变基本病理改变是肾小管坏死，位于肾髓质的髓袢和集合管病变尤为严重，肾间质弥漫水肿，肾小球病变不明显。造影剂肾病的危险因素及风险预测•1.肯定的危险因素:肾功能不全，糖尿病及造影剂用量不当，是3个最重的危险因素。其他危险因素有血容量不足，ACEI使用等。•(1)原有肾功能不全。•(2)伴有肾功能不全的糖尿病：有糖尿病病史10年以上，年龄超过50岁，有心血管并发症及肾功能不全者危险性大。•(3)充血性心力衰竭：心功能Ⅳ级的充血性心力衰竭者为明显危险因素。由于造影剂可使肾血管收缩，肾血流量减少，增加了充血性心衰患者发生缺血性肾功能衰竭的危险性。造影剂肾病的危险因素及风险预测•(4)肾病综合征。•(5)肝硬化伴肾功能损害。•(6)血容量减少或脱水：在脱水状态下，造影剂可引起肾内血管显著收缩。•(7)多发性骨髓瘤：•(8)同时应用其他的肾毒性药物，如非甾体抗炎药•(9)短期内接受多种放射性造影剂者。•(10)造影剂的剂量：剂量越大，肾损害增加，目前认为一次造影剂用量70ml可有效降低造影剂肾病的发生风险。但即便用仅20-30ml，仍有发生造影剂肾病的可能。•(11)高血钙。•2.可能的危险因素•(1)年龄：由于高龄者肾单位减少及肾血流量的降低，GFR随年龄而下降，CAN发生率高。•(2)无肾功能损害的糖尿病患者。•(3)贫血。•(4)蛋白尿(不伴有肾病综合征)。•(5)肝功能异常。•(6)高尿酸血症。•(7)男性患者。•(8)高血压。•(9)接受肾移植者.造影剂肾病的危险因素及风险预测造影剂肾病的危险因素及风险预测•3.风险预测:根据风险积分可以预测CIN的发生率，具体评分如下：•①低血压：介入治疗后24小时内收缩压80mmHg持续时间大于1小时和需要正性肌力药支持。5分；•②使用主动脉内球囊反搏：使用持续至少1小时且需要增强收缩支持。5分。•③充血性心衰：Ⅲ～Ⅳ级或有肺水肿病史，5分；•④年龄：年龄75岁；4分；造影剂肾病的危险因素及风险预测•⑤贫血：男性血细胞比容39，女性血细胞比容36，3分；•⑥糖尿病：3分；•⑦造影剂剂量：每100m11分；•⑧肾小球滤过率GFR60～40，2分；GFR40～20，4分；•GFR＜20，6分。•风险积分分为总分＜6、6～10、11～16＞16•发生CIN的风险率分别为7.5、14、26、57、CIN危险性的评估高危险病人1.Ccr25ml/min的病人2.Ccr25~50ml/min的病人+危险因素糖尿病近来使用过造影剂以前用过大剂量造影剂充血性心衰中等危险病人1.Ccr25~50ml/min的病人2.Ccr50~75ml/min的病人+危险因素糖尿病近来使用过造影剂以前用过大剂量造影剂充血性心衰WaybillMM,WaybillPN..JVascInterv2001:12:3-9造影剂肾病临床表现•大量前瞻性对照研究指出，接受造影剂后血清肌酐通常于造影后24-48小时升高，峰值出现在3-5天，一般7～10天后回复达基础值。但也有报道，肾功能在1～3周内呈进行性下降，然后回复达基础值。60%以上CAN患者早期即可出现少尿，对襻利尿剂有抵抗性，也有非少尿者。大多数患者肾功能可自然恢复，10%的患者需要透析治疗，不可逆肾功能衰竭者少见，需要长期维持透析。部分病人表现为一过性尿检异常、尿渗透压下降、尿糖、尿钠排泄增加等。造影剂肾病的诊断标准造影剂肾病是造影后无其他原因所致的急性肾功能减退。目前对CIN的公认标准为：临床上有应用造影剂史，在24～48h血清肌酐浓度超过原基础值0.5-1mg/dl(44.2-88.4umol/L或者升高25%-50%以上。尿检异常,尤其小管功能明显异常便可诊断。临床分类根据尿量分为非少尿型、少尿型以及无尿型，其中80%的CIN表现为非少尿型急性肾衰竭，少数成少尿甚至无尿。实验室检查•1.尿液检查•可见尿中出现肾小管上皮细胞、红细胞、白细胞及上皮细胞管型，为非特异性，与肾功能改变不相关。•尿酸盐结晶常见，偶可见枸橼酸钙结晶；一般有一过性蛋白尿，大量蛋白尿，白细胞不常见。•有急性小管坏死的大多数患者，尿钠排出往往大于40mmol/L，钠排泄分数(FENa)大于1%；但有1/3急性肾衰者尿钠排出低于20mmol/L，少尿者钠排泄分数小于1%。实验室检查•2.肾小管功能检查•(1)酚红排泄试验及莫氏试验：酚红排泄试验(PSP)反映近曲小管功能：PSP降低提示造影剂对近曲小管损害。莫氏试验异常则提示有远曲小管损害。•(2)尿酶：N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG)是一种溶酶体酶。NAG活性增高说明造影剂造成肾损害。实验室检查•(3)尿系列微量蛋白测定：尿α1-MG、β2-MG升高。尿视黄醇结合蛋白(RBP)升高。•(4)尿渗透压：尿渗透压降低在300～400mOsm，少尿期低尿钠或钠滤过分数降低。•3.肾小球功能检查血BUN、血清肌酐、血尿酸均可升高，内生肌酐清除率降低。实验室检查•其他辅助检查•1.核素肾图及B超检查肾图呈抛物线型；B超肾影增大或正常。•2.肾活检显示有特征性的胆固醇栓子者可与本病鉴别。如有肾小管细胞骨架结构破坏、上皮细胞变性坏死等改变，有助于本病诊断。CIN的预防•1.由于CIN目前尚无特殊药物治疗，因此预防CIN的发生非常重要。•对于有高危因素的患者应尽量避免作造影检查，如原有肾功能不全者，老年人，脱水，糖尿病，多发性骨髓瘤及高尿酸血症等患者在B超等检查后尚不能明确诊断而必须作造影检查时，严格掌握指征则应在造影前补充盐水纠正脱水，低血压，电解质紊乱后再作造影检查。CIN的预防•2.避免在短期内重复造影在第一次造影后3个月内不宜再次造影避免造影剂引起的肾损害•3.造影后水化治疗及碱化尿液在应用大剂量造影剂时为避免或减轻其肾毒性可用20%甘露醇250～500ml及呋塞米(速尿)40～100mg静脉滴注于造影前1h开始应用可增加肾组织的灌注降低血黏度增加肾血流量加强利尿促进造影剂的排泄造影结束后鼓励患者多饮水用5%碳酸氢钠静脉滴注，以碱化尿液增加尿酸盐排泄。CIN的预防•4.改换造影剂种类•对于有高危因素或碘过敏的患者应选用不含碘的造影剂(如碘普胺)或选用非离子性低渗性造影剂可降低其肾毒性等措施，能够有效预防和减少CIN的发生率。•低渗性造影剂比高渗性造影剂对肾脏损害更小。应用低渗性造影剂患者发生CIN的危险性较高渗性者下降39%，尤其对术前血清肌酐（SCr）水平升高的高危患者。有研究发现对平均SCr1.5mg/dl的患者行冠状动脉造影时，48小时内血清肌酐上升≥0.5mg/dl的发生率在高渗性造影剂组与低渗性造影剂组分别为17和2；•低渗造影剂与等渗造影剂低渗vs高渗造影剂低渗vs等渗造影剂•但并不能防止CIN发生。鉴于等、低渗造影剂价格昂贵，不主张所有病人都使用等、低渗造影剂，但对高危病人使用等、低渗造影剂能降低CIN的发生。Radiology1993;188:171－178（Meta-analysis）KI1995;47:254-261（RCT）NEJM2003;348:491-499(RCT)CIN的预防•血清肌酐上升≥1mg/dl的发生率分别为10和0，提示对