GMP 六大系统简介

2015.11GMP六大系统简介提纲123GMP六大系统简介药品生产企业开办程序GMP实施的历史背景与过程第一部分药品生产企业开办程序第一部分药品生产企业开办程序1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过的《中华人民共和国药品管理法》，经2001年2月28日第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议》（主席令第45号）、2015年4月24日第十二届全国人民代表大会常务委员会第十四次会议进行了二次修订，其中对开办程序均有调整。老第七条开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。新第七条开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。第一部分药品生产企业开办程序第二章药品生产企业管理第八条开办药品生产企业，必须具备以下条件:（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号；药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。第一部分药品生产企业开办程序国内生产销售：药品生产许可证药品批准文号GMP认证证书国外销售且需提供证明：江苏省局在转发国家食品药品监督管理总局《关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知》中提出具体的要求：*申请出口欧盟原料药证明文件的企业应符合国家局规定的范围要求。对已有产品出口欧盟且无《药品生产许可证》的企业须取得《药品生产许可证》后方可办理相关出口证明文件。……第一部分药品生产企业开办程序*对于第二种品种，企业领取出口证明时，还应提供《药品生产许可证》副本原件，省局将在其《药品生产许可证》副本变更页中记载：出口原料药（XXXX、XXX，不得在国内作为原料药销售使用）。出口欧盟原料药证明文件的有效期不超过三年并且应与《药品GMP证书》有效期一致，到期后企业应重新申请。第一部分药品生产企业开办程序*省局将按照新修订药品GMP要求组织生产现场检查。对于一年内通过欧盟（含其成员国）药品监管机构GMP认证的企业，省局原则上可豁免现场检查，直接予以出具证明。有下列情形之一，企业须重新通过省局组织的现场检查后方可出具证明：（一）没有通过新修订的药品GMP认证的；（二）与国内销售产品的生产工艺或生产车间不同的；（三）2年内企业出现过重大违法违规行为的；（四）日常监管中发现存在较多缺陷的；（五）省局或市局认为需要重新进行生产现场检查的。第二部分GMP实施的历史背景与过程第二部分GMP实施的历史背景与过程GMP实施的历史背景1961年发生了震惊世界的“反应停”事件，这是上世纪涉及世界的最大的药物灾难事件；这一事件促使了GMP的诞生，1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》，从此GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新与发展。第二部分GMP实施的历史背景与过程什么是GMP？即药品生产质量管理规范，GMP是GoodManufacturingPracticeForDrugs的简称，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理办法。第二部分GMP实施的历史背景与过程现代药品生产的特点1、原料、辅料品种多，消耗大；2、采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；3、药品生产系统的复杂性、综合性；4、产品质量要求严格；5、生产管理法制化。第二部分GMP实施的历史背景与过程实施GMP的目的最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。——第一章第三条生产管理的基本要求符合质量标准、满足用户需求符合生产许可和注册批准防止污染和交叉污染资质和技能合格的产品按照工艺规程和SOP利用厂房和设施设备经过培训的人员第二部分GMP实施的历史背景与过程我国GMP的历史沿革1982年，中国医药工业协会制定了《药品生产质量管理规范》并在医药行业推行1988年3月17日，卫生部颁布了GMP1992年发布了1988年修订版1999年国家药品监督管理局颁布了1998年修订版2011年1月卫生部颁布了2010年修订版第二部分GMP实施的历史背景与过程2010版GMP修订的出发点1、加强对弄虚作假行为的制约2、加强对药品注册、上市后的监管—药品放行—物料的来源和质量标准—产品的处方和工艺—药品召回3、强化软件管理4、强化无菌药品管理第二部分GMP实施的历史背景与过程2010版GMP的框架一、基本要求（14章313条）二、11个附录1、无菌药品2、原料药3、生物制品4、血液制品5、中药制剂第二部分GMP实施的历史背景与过程6、中药饮片7、医用氧8、取样9、放射性药品10、确认和验证11、计算机化系统第三部分GMP六大系统简介第三部分GMP六大系统简介六大系统质量系统（Quality）实验室系统（LaboratoryControl）生产系统（Production）设施及设备系统（FacilitiesandEquipment）物料系统（Materials）包装和标签系统（Packagingandlabeling）第三部分GMP六大系统简介ICHQ7A原料药GMP指南深思熟虑的Q7A如果Q7A要求你做什么，你就应尽可能的去做；如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的；如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的；如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去做。第三部分GMP六大系统简介第三部分GMP六大系统简介六大系统的检查共性*书面的经批准的规程*确认书面规程得到执行，形成的记录文件*检查包括从起始原料到成品的全过程*根据检查情况，检查的覆盖面和深度可以变化*人员的培训/资质*变更控制*对不希望的偏差进行的书面调查第三部分GMP六大系统简介质量系统的关键元素简介FDA评价质量系统采用两个不同的步骤:检查员评估质量部门是否行使其职责，审核和批准与质量相关的程序,并确保这些规程以及相关的记录与其适用预期用途一致。检查员对质量部门所收集和分析的数据进行评估,用于确定质量问题以及在纠正措施中连接其他体系。对于以下企业质量计划中的每一个关键元素,企业应该有书面的经过批准的规程以及相关的文件记录。职责：有足够的人员确保履行质量部门的职责。产品质量回顾，不少于一年一次，含所有生产批次。包括以下有关信息：投诉调查偏差调查不合格调查变更控制返工/再加工事件退货/报废稳定性试验生产数据，包括收率和关键产品质量特性对以上不利数据应有趋势分析，并对不合理的变量进行了更正或降低程度。投诉调查：记录成文：评估；及时进行调查；当投诉被证实，采取整改措施以避免再发生。六大体系中偏差或事故调查：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生.不合格调查：记录成文；有评估；及时进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生。oos调查：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生。变更控制：记录成文；有评估；实施前批准变更；确定是否需要再验证的要求；追踪实施过程。返工/再加工：记录成文；评估；审核和批准；实施前确定验证要求；稳定性评估退货/报废：记录成文；做评估；如果被认可进行调查，必要时扩大调查；成品处理稳定性试验：依照方案实施规程；按时分析样品；对失败进行调查，适当时扩大范围；必要时发布区域警报。验证/确认：验证/再验证活动的状态（如，计算机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和报告的审核和批准。培训/资质确认：记录成文；追踪所有员工的出席率；充足的培训频率充足的培训频率以确保员工适应当前的工作要求和合适的CGMPs；无论何时规程和操作发生变更，员工要按程序进行再培训，并确定员工是否理解指令。生产和检验记录的审核、产品放行。所有与质量相关活动的审核和批准。合同商审计以及关键物料供应商审计。召回（包括对任何不符合既定标准的API尝试回收），明确问题的根源并确定整改措施。注：记录很关键。如果没有写下并正确记录，检查员将不清楚是否是按正确方法处理的。切记，FDA的观点是：如果你没有记录，就表示从未发生。质量系统潜在严重失误：1、审核/批准，含标准制定2、未及时记录所执行的操作3、对稳定性、OOS和生产/投诉中所做的失败进行调查和趋势分析4、对其他系统进行评估以确保符合GMP和SOP5、验证出错，含对再验证结果的评估6、稳定性计划的实施7、质量部门的责任没有明确定义或者没有执行其职责；8、职员没有培训或者培训不够充分；9、分析方法转换研究10、年度产品质量回顾11、对新杂质的回应12、未经正确调查放行OOS产品13、区域警报的发布（药品出现质量问题通过区域警报告知FDA实验室系统的关键元素简介工厂应该要有书面的经批准的与所有实验室活动相关的规程和相关文件。检查的关键之处为：对于必要的实验室操作,应该配备足够的化验员和管理人员员工要足够的资质对化验员进行定期的培训，并需获得证书要配备足够的设施和设备分析仪器和设备的校验和维护计划、记录。要有仪器校验规程并及时进行校验，要有维护规程，按照生产商的建议进行维护计算机化或自动化程序的验证和安全性。原始数据保存的安全性合适的批准、保存和使用标准品的规程。对照标准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定与现存官方对照标准品的等效性。工作标准品的分析证书分析方法的验证或药典方法的确认色谱系统的（GC和HPLC等）的系统适用性检查质量标准和取样计划的发放实验室变更控制制定试剂的有效期对突发的事故和偏差进行调查并记录采用经批准的方法进行检验，完成检验记录，保留所有原始记录（如色谱和光谱图）由第二位有资格的化验员及时复核分析结果遵循OOS规程，包括及时完成调查，使用预先制定的复验取样计划足够的关键原料和成品的留样。定期检测成品留样并记录稳定性检测计划，包括显示检测方法能力的稳定性证明。给每一个API工艺建立完整杂质图谱的检测方法（注：杂质图谱通常与工艺相关）。实验室系统潜在严重失误1、采用未经验证的方法2、不充分的OOS调查和记录、偏差调查欠缺3、审核并变更实验室电脑软件的变更4、审核并批准稳定性试验箱确认报告5、数据的完整性方面问题，保留原始数据欠缺6、建立/遵循实验室操作变更系统欠缺7、缺少计算机化和或/自动化处理的验证8、遵循批准的分析方法欠缺9、缺少能指示稳定性的方法10、遵循稳定性程序欠缺11、取样不充分生产系统的关键元素简介工厂应该要有书面的经批准的与所有生产活动相关的规程。书面的操作规程应该包括中间体和成品的生产。检查的关键之处为：批生产记录的批准和保存批记录的分发、确认和控制各组分的投料程序和操作设备内容物和生产状态（视情况而定）的标识，以及设备状态的标识，比如：生产批号、数量、工序；待清洁、已清洁、实施工艺变更的控制系统执行开工前的准备工作（如调试、清场）计算并记录实际产量和理论产量的比值现行的、同步的并且是完整的批生产记录关键工艺步骤的二次复核签名完成某一生产阶段的合理的时限执行并记录中控测试和检查（如pH、温度、纯度、收率等）工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性偏差的记录和调查预防和纠正措施以防再次发生在专门的区域进行生产操作。非无菌药品生产中进行微生物控制（如致病菌）；管道开口处，不进行操作时，用塑料袋包好所有盛放中间体或物料的容器有