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请将手机关闭或设为振动！“质量源于设计”理念及其在制药工业中的实施周正贻博士美国百利高公司免责声明3本次报告所阐述的观点并非一定是百利高公司的观点。而且，本报告尽可能的概述从公共信息中获得的美国FDA和行业的各种意见。4提纲背景什么是QbDQbD的概念QbD的内容QbD的要素为何要推行QbD？如何推行QbD？推行QbD的益处与挑战结束语背景5■美国FDA为面向21世纪之医药cGMPs，于2004年首次提出QbD■ICH于2005年出版的Q8,Q9,2008年出版的Q10中也有相关条款■从那时起很多品牌企业开始尝试和推行QbD■美国FDA希望到2013年1月，所有非专利药生产企业都能采用QbD6什么是QbD?ICHQ8的定义：质量源于设计，是一种系统的研发方法。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。系统研究方法以始为终，先设定目标再行动预先设定目标设定目标产品质量概况（QTPP）确定关键质量属性(CQA)产品与工艺的理解确定关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)过程控制建立适宜控制策略可靠的科学利用科技文献、先进知识等质量风险管理风险评估(ICHQ9)什么是QbD?（续）在QbD体系中：产品设计符合拟定性能的要求工艺设计始终如一地满足产品的关键质量属性了解处方成分及工艺参数对产品质量的影响确定和控制关键工艺变异来源全过程持续监控和更新以确保产品质量78QualitybyDesignFDA’sviewonQbD,MohebNasr,2006QbD系统9F持续监控和更新工艺确保稳定的质量确定目标产品的特性，制定产品的关键质量属性（CQA）设计满足产品CQA的配方和工艺流程确定和控制物料及工艺中变异的来源了解物料属性和工艺参数对产品CQA的影响QbD总览10目标设计和理解实施F标签使用安全性和有效性设定质量标准目标产品概况设计配方和工艺确定关键物料属性和关键工艺参数控制物料和工艺为何要推行QbD?11•迫切需要开发一种更加有效、可靠、多功能的制造方法•药物新剂型和新型释药系统的开发，给患者提供了更多的方便和更有针对性的给药剂量的同时，也使药物的复杂性迅速增加•需要开发更加先进的、更好的生产工艺控制方法，以取代简单的、即释型的口服制剂•在目前NDA/ANDA档案中有相当数量的缺陷12目标产品质量概况为理想地实现药物预期质量（性能）的前瞻性总结风险评估(RiskAssessment)在风险管理过程中组织相关信息以支持风险决策的系统化过程关键质量属性(CQA)指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量关键物料属性(CMA)指某种物料（主药、辅料）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布关键工艺参数(CPP)是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量控制策略(ControlStrategy)是指从目前的产品和过程的理解派生出的控制计划的设置，以确保工艺性能和产品质量QbD的关键要素目标产品质量概况1314•根据产品标签中的关键部分组织–概述–临床药理学–适应症和临床应用–禁忌症–警告–注意事项–副作用–药物滥用和依赖性–超剂量使用–用法用量–包装规格–动物药理学和/或动物毒理学–临床研究目标产品概况15•临床预期用途–给药途径、剂型（释药系统）、容器密封系统•药品质量属性–外观、标识、强度、含量、均匀度、纯度/杂质、稳定性、以及其它•活性成分的释放和特性对药代动力学的影响（安全性和有效性）–溶解和扩散特性目标产品质量概况包括的内容？16•药学等效和生物等效•参考上市药品的分析（批准基础概要）–临床使用–药动学–药物释放–物理化学特征•产品标签/管理建立目标产品质量特性的基础17●与质量、安全性、有效性的关联●考虑给药途径、剂型、生物利用度、强度、稳定性●在研发开始时就实施目标产品质量概况Bs目标产品质量概况（QTPP）内容目标说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型给药剂量设计速释片符合标签说明的速释型设计给药途径口服药学等效要求：相同给药途径药物强度20mg药学等效要求：相同强度药物包装（容器）系统防儿童开启瓶盖HD瓶符合安全需求和商业要求药代动力学≤2小时快速达到峰浓度，与参比药（ReferencedListedDrug，RLD）生物等效生物等效要求：确保快速起效和有效药物质量属性物理属性药学等效要求：符合相同的质量标准或其它法定标准（如成分、含量、纯度、质量等）鉴别含量含量均匀度降解产物残留溶剂溶出度微生物限度稳定性货架期不低于24个月，贮藏温度合适根据商业需求18各操作单元对药物质量属性的影响药品关键质量属性称量红外干燥制粒药物层涂布首次过筛缓释包衣二次过筛总混压片外观LowLowLowLowLowLowHighMedium含量MediumLowHighLowLowLowMediumMedium含量均匀度LowLowMediumLowLowLowHighHigh药物释放(速释型)LowHighLowLowLowLowMediumHigh药物释放(缓释型)LowLowMediumLowHighMediumMediumHigh药物释放(整片)LowHighMediumLowHighMediumMediumHigh乙醇引起剂量集中释放LowLowLowLowHighLowLowHigh风险评估19•药品质量属性可能是关键的，也可能是非关键的•ICHQ8R(2)–药品关键质量属性，是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量–药品关键质量属性，是指可以受制造或生产工艺影响的药品质量属性•例如，定性和剂型不是关键质量属性，而含量和均匀度却是药品关键质量属性关键质量属性(CQA)20药物属性药品关键质量属性多晶型粒径溶解度稳定性（降解）物理属性LowLowLowLow含量LowLowLowLow均匀度LowLowLowLow药物释放HighLowHighLow药物属性对药品关键质量属性的风险评估21•物理性质–物理描述•外观、形状、粒径大小和分布–成盐、多晶型–熔点–水溶性–吸湿性–密度（散装，堆角）–流动性–其它药物特性22•化学性质–pKa–固体状态（晶体或无定形粉末）及溶液中的化学稳定性•降解途径–光学稳定性–抗氧化性–其它药物特性（续）23•生物性质–分配系数、膜通透性和/或药代动力学信息–生物药剂学分类系统生物药学分类溶解性渗透性I高高II低高III高低IV低低药物特性（续）24•药用辅料是指为使药物制成适宜的剂型而加入的其它所有物料的总称。它是一些非治疗性物质，一般没有生物活性–在生产过程中帮助制剂成型–保护、支持或增强药物稳定性、生物利用度或患者接受度–协助产品标识–在药品储存或使用过程中增强其安全性、有效性、释放性或所有其它特性辅料25•物理性质–粒径、形状、密度、吸湿性、水溶性、pKa、聚合物的粘度•化学性质–化学特性、纯度、与主药的不相容性•生物性质•机械性质•辅料质量辅料特性261.确定所有可能对药品生产产生影响的主药和辅料2.采用风险评估方法来确定高风险主药和辅料3.确定研究这些属性的水平或范围4.采用DoE来设计实验方法5.进行实验研究6.分析实验数据，确定这些属性（设计空间）合适的范围理解产品的步骤27•关键物料属性（CriticalMaterialAttribute，CMA)–指某种物料（主药、辅料）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证主药、辅料以及其它工艺材料达到预期质量•关键工艺参数（CriticalProcessParameter，CPP)–是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量关键物料属性和关键工艺参数CMA,CPP,andCQA之间的关系28药品生产操作单元CMACQA输入物料输出产品CPP如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性29工艺设计理解工艺的步骤301.确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性2.利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性3.确定这些高风险参数和属性的水平和范围4.采用合适的DOE来设计实验方案5.开展实验研究6.分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的7.当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的8.对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究范围31设计空间(ICHQ8)定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行评估和审批32设计空间的确定先申请原则结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟和预测统计设计的实验用来确定多参数的影响和它们之间相互作用的有效方法规模化关系一个半经验的方法，用于在不同规模（件）设备之间转化操作条件33医药产业中当前模式与QbD方法之比较当前模式QbD方法质量是检验和检查出来的基于科学的认识，通过设计将质量内置到产品及工艺当中数据密集型提交—没有整体框架的脱节信息知识密集型提交—体现对产品知识和工艺的理解基于批数据的质量控制基于产品预期性能的质量控制固定工艺，不鼓励变更弹性工艺，在设计空间范围内允许不断优化关注重现性—往往避免或忽视偏移关注粗放度—理解和控制偏移34药品研发和产品生命周期选择候选药品产品设计和开发工艺设计和开发制药工业的发展产品批准持续的改进实验设计模型的建立和评估工艺设计和研发初始框架工艺特性工艺粗放度统计工具产品设计和研发初始框架产品特性产品优化制药工业的发展和持续的改进开发控制系统规模化发展预测跟踪和趋势分析统计过程控制药品研发和产品生命周期36实验设计(DesignofExperiments,DOE)是指结构化、有组织的方法来确定因素对过程的影响和过程对该因素反应之间的关系DOE的应用初始处方和工艺的设计范围优化产品或工艺确定设计空间，包括多元关系37实验设计的方法(1)选择实验设计（如全因子，d-最优化等）(2)进行随机试验(4)创建多维表面模型（用于优化或控制）(3)数据分析ExperimentFactorAFactorBFactorC1+--2-+-3+++4+-+ABC工艺研究的模式动力学模型—反应或降解率传输模式—物质或热的运动和混合制造业发展的模式流体力学的计算规模化发展的关系工艺监测或控制的模式化学计量学模型控制模型所有模型均需通过统计分析予以验证模式的建立和评估—举例39(ICSdefinition)国际化学量子学会（ICS）的定义：是一门化学的分支学科，它应用化学和统计学的方法，设计和选择最佳的测量程序与实验方法，并通过解析化学数据提供最大限度的化学信息化学计量学分析的内容验证方法涉及到一个或多个反应的多元数据利用多元线性回归适用于任何多元数据光谱数据制造数据模型的建立和评估—化学计量学40统计过程控制—定义统计过程控制（简称SPC)是指应用统计技术对过程中变异的特殊原因进行评估和监控的一种质量管理技术变异的一般原因—未知因素引起的随机波动的反应变异的特殊原因—某特定因素引起的非随机变异控制上限控制下限目标线规格上限规格下限变异的特殊原因?3s*Percentoutofspecificationbeyondthehighriskspecificationlimit.σ3)SLX(minCpk2.28%2s0.715.9%1s0.330.1