23药代动力学

第二章药代动力学Pharmacokinetics主讲:蔡际群药代动力学简称药动学，是研究机体对药物的处置和作用的科学。应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。药代动力学吸收（absorption）、分布（disribution）、代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME药物处置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用的发生、发展和消除；药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗效果的基础，是临床制定给药方案的依据。第一节药物的体内过程FreeBound组织器官体循环吸收游离型药结合型药代谢物分布排泄生物转化ADME药物的体内过程消除特点：顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象被动转运(passivetransport)一、药物分子的跨膜转运(trans-membranetransport)跨膜转运可分为被动转运(passivetransport)和载体转运(carrier-mediatedtransport)被动转运包括:滤过（filtration）简单扩散（simplediffusion)滤过（filtration）：亲水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲水孔道；简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。又称脂溶扩散（lipiddiffusion)，主要与药物的脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性强的药物容易通过。大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响他们的脂溶性。解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。药物本身的特性所处环境体液pH对药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型离子型药物总量（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。主动转运(activetransport)特点：可逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散(faciliteddiffusion)特点：不需要能量，有饱和性（例：葡萄糖进入红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。主要影响药物通过细胞膜的因素药物的脂溶性膜面积与厚度药物的浓度差局部血流量药物的体内过程（ADME）吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。影响吸收的主要因素：药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性给药途径：消化道给药（口腔、胃、直肠）；消化道外给药途径（肌内，皮下，肺等）吸收（absorption）（一）消化道吸收从胃肠道吸收的药物在进入体循环之前先通过门静脉入肝脏，经过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进入体循环的药量明显减少，这种作用称为首关效应。首关效应FirstPassEffect(elimination)口服给药有首关效应的药物不适合作缓（控）释制剂。1、口腔吸收：舌下sublingual(SL)=undertongue起效快，绝大部分药物直接进入体循环.避免首关效应：脂溶性高的药物硝酸甘油：3、小肠及直肠吸收perrectum儿童、呕吐、昏迷时采用；50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激作用。2、胃吸收pH值的影响，弱酸性药物易吸收，弱碱性药物易造成胃内积存。皮内intradermal(ID)肌内intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)静脉内intravenous(IV)皮肤transdermal吸入Inhalation消化道外给药途径静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤给药途径对药物吸收的影响Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteOnset•IV（intravenous）…..………….….immediate•SL（sublingual）……….…………………1-3min•Transdermal……….….……………..40-60min药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程影响分布的主要因素：分布distribution1.器官血流量血流量:肾0.25min；肌肉40min；2.8d。膜通透性:硫苯妥钠2.组织细胞结合碘→甲状腺，硫喷妥钠→脂肪，四环素→骨骼,地高辛→骨骼肌影响分布的主要因素：3.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）•可逆•影响转运、无药理活性•不同药物与血浆蛋白结合率不同•药物之间有竞争性华法林：抗凝血药，99%保泰松：抗炎、抗风湿，98%磺胺异恶唑：抗菌药，胆红素：苯妥英：抗癫痫，89%环孢素：免疫抑制，93%血药浓度测定时应注意；血浆蛋白浓度低时应注意。unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible与血浆蛋白结合率比较高的药物95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪90%but95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠4.pH与pKa巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液5、体内生物膜屏障（membranebarriers)离子化及结合型药物不能通过血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径药物代谢的部位：肝:肝外部位：intestines,kidneys,brain等药物代谢后的变化：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转化为氢化可的松才有生物活性）代谢metabolism生物转化bio-transformation药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物——————代谢物————结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活②形成活性代谢物③产生毒性代谢物。（一）生物转化方式专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。（二）药物代谢酶CYP2D6家族亚家族酶人体已鉴定出12种CYP酶，其中三种作用最强。CYP3A4：最常见CYP2D6：遗传氧化多态性1、CYP酶系家族成员P-450代谢药物示意图要点：通过p450加入O2和2e--D-OH和H2O2e-的供给靠NADPH2Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2e¯e¯2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）2、CYP酶催化机制与功能单加氧酶，羟化反应功能：例如可的松的活化；维生素D的活化；（三）影响药物生物转化的因素1、遗传因素：异烟肼的N-乙酰化：N-乙酰化转移酶有多态性。2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：3、P-糖蛋白（P-gp）：4、其他因素：异烟肼的乙酰化代谢白种人黄种人慢型快型周围神经损伤肝脏损伤常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。五、排泄excretion药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。排泄途径尿液胆汁肺脏汗腺乳汁肠道（一）、肾排泄1、肾小球滤过：以膜孔扩散方式①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球滤过肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。2、肾小管分泌：近曲肾小管主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体；同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。3、肾小管的重吸收：主动重吸收：近曲肾小管；被动重吸收：远曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救），而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物（氨茶碱、哌替啶、阿托品）则相反。意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。弱酸性药物:巴比妥类、水杨酸类弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug（二）胆汁排泄肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁排泄、故可用于敏感菌的肝胆道感染。强心苷类中毒的解救：同时服用消胆胺肠道：主动转运和简单扩散，母乳：偏酸性，pH约6.6偏酸性,碱性药物在母乳中浓度高（如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。肺吸入性药物的主要排泄途径汗腺、唾液腺、泪腺头发：法医学意义3.其它排泄途经：时量曲线用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentrationcurve)第二节药代动力学参数药动学的基本概念潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒。两个水平-----中毒浓度，有效浓度三个时程-----潜伏期，持续期，残效期两个点-----起效，峰值一、速率过程与速率常数（一）一级消除动力学过程(First-ordereliminationkinetics)单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比。血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆