学习《丙肝指南》

学习《丙型肝炎防治指南》河北省人民医院甄承恩中华医学会肝病学分会传染病与寄生虫病学分会于2004年3月制定发布《丙型肝炎防治指南》丙肝病毒（HCV）的特性HCV-RNA单股正链RNA(9.6kb)RNA聚合酶缺乏校正功能易变异6个基因型和不同亚型如1a2b3c1a呈全球分布占70%HCV电镜照片WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况3%（14省）2～3%（11省）2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广西云南河南湖北台湾福建江西湖南陕西辽宁上海天津黑龙江青海甘肃北京河北浙江吉林(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992-1995)中国慢性丙型肝炎的现状丙肝的主要传播途径血液传播方式性传播方式母婴传播方式经输血和血制品传播与HCV感染者性交或不洁性行为抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%经破损皮肤和黏膜暴露是目前最主要的传播方式伴有其它性传播疾病者特别是HIV者若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性高至4%～7%丙肝的传播途径较以往发生了变化传统认为的丙肝传播模式•输血•吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露—10%（职业暴露透析家庭传播性接触）未知形式的HCV传播模式—20-40%JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.60%丙肝自然史1～3周在外周血检测到HCVRNA出现临床症状时，仅有50％～70％患者抗-HCV阳性3个月后90％患者抗HCV阳性6个月未清除者约有50％～85％出现慢性化…………20年一般人群发生肝硬化的机会为10％～15％中年输血感染者为20%-30%30年后HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1％～3％肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（≥50g/d）、NAFLD等促进疾病发展感染时间20位患者20%痊愈HCV感染的预后100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.SeminLiverDis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治疗持续性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者HCV感染的预后肝硬化HCC是慢丙肝主要死因其中失代偿期肝硬化最主要一旦肝硬化10年存活率80%出现失代偿10年存活率25%预防目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防严格筛选献血员经皮肤黏膜途径传播性传播母婴传播临床诊断急性丙肝诊断1流行病学史输血/血液制品史HCV暴露史输血后急丙肝潜伏期2-16周（平均7周）2临床表现3实验室检查ALT↑anti-HCV＋HCV-RNA＋慢性丙肝诊断1感染超过6个月2ALT-/↑anti-HCV＋HCV-RNA＋实验室诊断血清生化学检测ALTAST水平与肝组织炎症病情不一定平行大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍抗病毒治疗中出现ALT水平下降是应答的重要指标实验室诊断抗-HCV抗体检测高危人群筛查HCV感染者初筛不作诊断依据实验室诊断HCVRNA定性检测对抗-HCV＋者可确证特异性98%以上一次阳性即可确证HCV感染一次阴性不能完全排除HCV感染应重复检查实验室诊断HCVRNA定量检测HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标.丙肝的抗病毒治疗治疗对象只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治疗IFNα可显著降低急丙肝的慢性化率治疗对象慢丙肝ALT持续/反复升高或肝组织学明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）应积极治疗治疗对象•ALT持续正常的慢性丙肝病人大多数肝脏病变较轻应根据肝活检病理学结果决定是否治疗S2S3（明显纤维化）应予抗病毒治疗S0S1（无明显纤维化）可暂不治疗•慢性丙肝抗病毒治疗疗效与ALT水平无关与乙肝不同治疗对象•丙肝肝硬化1代偿期严密观察下抗病毒治疗2失代偿期难以耐受IFNα不良反应禁忌治疗对象•慢性肾功能衰竭1慢丙肝伴肾衰未接受透析者不应抗病毒治疗2已接受透析无肝硬化可单独IFNα治疗3因可发生严重溶血不用利巴韦林联合治疗抗病毒治疗目的清除或持续抑制体内HCV改善或减轻肝损害阻止进展为肝硬化肝衰竭HCC提高患者生活质量目前治疗丙肝的临床药物1干扰素类⑴普通干扰素α（IFNα）⑵聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)（长效干扰素）第一代第二代2利巴韦林（病毒唑）目前治疗丙肝的临床药物聚乙二醇干扰素αPEG-IFNα（长效干扰素）聚乙二醇是一种安全无活性无毒的聚合物可与有生物活性蛋白质结合（聚乙二醇化）改善治疗用蛋白质药理学性质不影响其内在活性：抗原性↓血浆半衰期↑清除率↓1次/w给药可维持稳定血药浓度目前治疗丙肝的临床药物聚乙二醇干扰素α目前国内有2种剂型：PEG-IFNα-2a(PEGASYS派罗欣)40kDa180µgPEG-IFNα-2b(PEG-intron佩尔能)12kDa1.5µg/kg大分子PEG-IFNα（40kDa派罗欣第二代）分布容积随体重变化很小无需因体重而改变剂量目前治疗丙肝的临床药物干扰素类–普通干扰素（IFN）–聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)目前第二代PEG-IFN派罗欣国内应用更多IFN第一代聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)第二代聚乙二醇干扰素α-2a派罗欣®(40KD)持续病毒应答（SVR）单用普通IFNα（3MU3/Wim）12%-19%单用PEG-IFNα-2a(180µg1/w)25%-39%PEG-IFNα优于普通IFNα普通IFNα＋利巴韦林44%-47%PEG-IFNα＋利巴韦林54%-56%药物疗效比较选择干扰素标准剂量48周PEG-IFNα优于普通IFNα联合治疗优于单药治疗利巴韦林禁忌者单用PEG-IFNα或IFNα治疗药物疗效比较选择PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗是中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案各种治疗应答的定义病毒学应答早期病毒学应答(earlyvirusresponse,EVR)治疗12周时HCVRNA阴性（或＜最低检测限）或降低2个对数级(Log)以上治疗结束时病毒学应答(endoftreatmentvirusresponse,ETVR)在治疗结束时HCVRNA阴性（或＜最低检测限）持续性病毒学应答(sustainedvirasresponse,SVR)治疗结束至少随访24周时检测HCVRNA阴性（或＜最低检测限）病毒学应答的新定义病毒学反应定义RVR*(‘superresponders’)4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR**CompleteEVR4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴partial/slowEVR12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10Non-EVR12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=rapidvirologicalresponse**EVR=earlyvirologicalresponse020406080100SVR(%)87%52%n=120n=82RVR是一个有价值的预测因素FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425RVR=4周时HCVRNA50IU/mL派罗欣®180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天;所有基因型患者4周：HCVRNA50IU/mL4周：HCVRNA下降≥2log1030507090病毒载量的下降速度与SVR有关固定疗程检测限10IU/mLlogHCVRNA时间复发SVR01234567检测限50IU/mLHCVRNA阴性HCVRNA阴性病毒学应答无应答（non-response,NR）从未获得EVRETVRSVR反跳(breakthrough)在治疗期间曾有HCVRNA载量降低或阴转但尚未停药即出现HCVRNA载量上升或阳转复发(relapse)在治疗结束时HCVRNA阴性（＜最低检测限）但停药后HCVRNA又阳性各种治疗应答的定义各种治疗应答的定义生化应答(biochemicalresponse)血清ALTAST恢复正常组织学应答(histologicalreponse)指组织学炎症坏死(G)或纤维化(S)程度改善达到某一规定值活动指数（HAI）评分（Knodell评分系统）改善≥2分治疗12周时的预测结论•慢性丙肝的SVR可以根据12周时的早期病毒学应答(EVR)预测•如果取得12周的早期病毒学应答(EVR)并保持全量治疗预期的SVR75%•基因1型病人如果未取得早期病毒学应答(EVR)可考虑中断治疗86%(n=390)75%(n=184)持续性病毒学应答SVR“完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=2)慢性丙肝治疗12周预测所有患者(n=453)阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答EVR*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo抗病毒治疗应答的影响因素下列因素有利取得SVRHCV基因23型病毒水平＜2×106拷贝/ml年龄＜40岁肝脏纤维化程度轻女性对治疗依从性好感染HCV时间短无明显肥胖无合并HBVHIV感染PEG-IFN＋利巴韦林联合治疗增剂量和延长疗程慢性丙肝标准治疗方案治疗前应进行HCVRNA基因分型：1型非1型HCVRNA定量：HCVRNA≥2106拷贝/mlHCVRNA＜2106拷贝/ml以决定抗病毒治疗疗程和利巴韦林剂量慢性丙肝标准治疗方案－基因型1型或HCVRNA≥2×106拷贝/ml首选PEGIFNα-2a＋利巴韦林联合治疗PEGIFNα－2a180ug1/W+利巴韦林1000mg/d48周12周早期病毒学反应↓=2logHCVRNA↓2logHCVRNA考虑停药治疗到24周HCVRNA检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至48周停药观察HCVRNA定性检测（-）或定量(-)继续治疗至48周《中国丙肝防治指南》慢性丙肝标准治疗方案—基因非1型或(和)HCVRNA2106拷贝/ml首选PEGIFNα-2a＋利巴韦林联合治疗治疗方案：PEG-IFN-2a180μg，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。也可普通IFN联合利巴韦林治疗注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN或普通IFN基因1型标准治疗方案疗效不佳病人中探索增加剂量增加药物剂量增加利巴韦林的剂量1200mg/d增加派罗欣®的剂量派罗欣®270g/周治疗48周派罗欣®360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣®180g/周治疗，共计48周延长疗程至72周cEVRHCVRNA(–)根据RGT策略调整治疗方案HCV基因型检测HCV-基因1型HCV-基因2,3型聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周聚乙二醇干扰素+利巴韦林1000–1200mg/天治疗nEVR下降2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治疗48周基线时(0周)RVR检测(4周)EVR检测(12周)加大药物剂量或使用新的化合物个体化方案国产试剂检测灵敏度差可造成临床评价发生偏差•国产试剂检测限≤1000cps/ml国外50IU/ml按（IU/ml＝0.854×cps/ml＋0.538）公式换算相差17倍•治疗过程中可能导致在4周RVR检测时发生偏差导致过早的乐观评价误导治疗方案影响最终的治疗效果•随访过程中使患者的复发检出时间延迟误导临床评价乙肝丙肝抗病毒治疗的不同（1）乙肝丙肝急性肝炎多呈自限性易慢性化高达85%慢性化率仅5%-10%IFN-α能显著降低慢性化不需要治疗IFN-α×24w联合利巴韦林ALT慢乙肝ALT≥2ULN应予治疗ALT（-