B型钠尿肽的临床意义

B型尿钠肽（B-typeNatriureticpeptide）（BNP）钠利尿肽家族的发现1981年deBold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽(AtrilNatriureticpeptide简写ANP）的发现。此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族。BNP的发现脑钠素（BrainNatriureticpeptide简写BNP）最早由日本学者Matruo在1988年从猪脑中首先分离出，故命名脑钠素。后来发现人脑、脊髓和心肺组织均可分泌BNP，但左心室是主要分泌场所，是利尿利钠系统的一种内源性血管活性肽，故又称为B型利钠肽。在BNP刚发现的2年内就有实验证明HF时血浆BNP浓度升高，重度HF时BNP升高更明显，其是由于HF时心肌扩张而快速合成BNP释放入血。B型脑钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）心室肌细胞分泌32个氨基酸组成的多肽心室容量、压力负荷增加室壁张力的改变BNP分泌升高与许多疾病（心血管、非心血管）相关钠尿肽受体：A、B型参与其生物活性作用C型参与其体内清除BNP和NT-proBNPPrepro-BNP(134aa)Pro-BNP(108aa)信号肽(26aa)BNP77-108NT-proBNP1-76无活性有活性(32aa)心肌细胞血浆裂解H2N176COOHCOOHH2N77108BNP＆NT-proBNPNT-proBNP无生理活性血液半衰期较长(120min)血浆和血清稳定性好清除：肾脏肾病病人水平相对高BNP的1-10倍BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血浆和血清稳定性差清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶受肾功能影响小BNP的生理作用抑制肾素－血管紧张素－醛固酮的分泌，提高肾小球滤过率，利钠、利尿舒张血管平滑肌、扩张动静脉降低血压、心脏前负荷抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、抗冠脉痉挛阻断交感神经系统、抑制肾上腺皮质激素的释放抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI）抗血栓形成心血管系统——保护作用影响BNP的因素——生理因素1.性别：女性突出2.年龄：随年龄增长而增长3.种族：美国黑人相对于白人有更大的差异性4.肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低5.活动：BNP浓度上升6.药物因素：ß受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等影响BNP的因素——病理因素心血管疾病心力衰竭心肌缺血（心绞痛、ACS）高血压、左室肥厚房颤心脏瓣膜病心脏淀粉样变性限制性心肌病肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、OSAS肺栓塞肾功能不全感染、败血症贫血蛛网膜下腔出血肝硬化非心血管疾病（一）BNP和心力衰竭可用于:帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难2001年FDA批准，特异性99%，敏感性92%BNP100pg/ml时，诊断心衰的阴性预测值97.7%评估疾病的严重程度指导治疗、评估疗效用于危险分层、判断预后EuropeanHeartJounal,2008,29:2388-2442ESCGuidelinesofacuteandchronicHF2008Clinicalexamination,ECG,ChestX-rayEchocardiographyNatriureticpeptidesBNP100pg/mLNT-proBNP400pg/mLBNP400pg/mLNT-proBNP2000pg/mLBNP100-400pg/mLNT-proBNP400-2000pg/mLchronicHFunlikelyUncertaindiagnosisChronicHFlikely诊断All55-6465-7475+AgeAllnon-CHFNon-CHFMaleNon-CHFFemaleBNPLevelsinNon-CHFPatientsBNP(pg/mL)050100(n=478)ADHF中的BNP水平分布(pg/mL)在初期评估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP评估.在ADHERE项目中仅3.3%的患者初始BNP水平100pg/mLFonarowetal,JACC2007inpressBNPlevelsandNYHAclassofHFNYHAClassBNPlevel(pg/ml)I244+286II389+374III640+447IV817+435BNP：评估心衰严重程度平均值（pg/mL）范围（pg/mL）NYHAI级83.149.4—137NYHAII级235137—391NYHAIII级459200—871NYHAIV级1119728—1300WieczorekSJ,etal.[J].AmHeartJ,2OO2,144(5):834-839020040060080010001200（pg/mL）I级II级III级IV级BNP平均值因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性.根据出院前BNP水平作出的Kaplan-Meier曲线显示累积死亡率和再入院率Days1801501209060300Event-freeSurvival1,0,8,6,4,20,0BNP250pg/mlafter“normal”treatmentBNP250pg/mlBNP250pg/mlafter“intensive”treatmentTarone-Ware’stest0.001.17BNP在急性充血性心力衰竭住院治疗和结果评价05001000150020002500admissionfollow-up(pg/mL)n=22Endpoints:13deaths9re-admissions(30d)n=50NoEndpointsBNP+233pg/mLBNP-215pg/mLCheng,…,Maisel.JACC2001;37:386-910246810BNP≤80pg/mL(n=1251)BNP80pg/mL(n=1274)PercentofPatients(%)Death30daysP0.005foreachcomparisonBraunwald.NEnglJMed.2001.Vol345,No.14.BNPtoRiskStratifyPatientswithAcuteCoronarySyndromes10monthsCHFMIDeathCHFMI0481216Q1Q2Q3Q4STElevationNon-STElevationUnstableAnginaMyocardialInfarctionMyocardialInfarctionn=825565113310-monthMortality(%)P0.0012525patientswithACSinTIMI-16(orofibanvsplacebo)BNPlevelataverage40hours.Braunwald.NEnglJMed.2001;345(14).BNPLevel(pg/mL)5-4444-8182-138139-1456BNPtoRiskStratifyPatientswithAcuteCoronarySyndromes24小时治疗期间BNP和PAW*水平的变化Msaisel,A.etal.JCardiacFailure,Vol.7,No.1,2001N=15(responders)PAWP(mmHg)HoursBNP(pg/ml)15171921232527293133baseline48121620246007008009001000110012001300PAWPBNP*Pulmonaryarterywedge.BNP：舒张性心力衰竭本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭需结合心超，排除收缩性心力衰竭BNP62ng/L时,敏感性85%,特异性83%,准确性84%（LubienE,etal.Circulation,2002,105:595-601）（1）Cheng等发现患者出院前BNP950pg/mL其出院后30天的死亡率和再住院率很高，阴性预测值高达90%。（2）Logeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及再住院率相关BNP350pg/mL——16%BNP350-700pg/mL——60%BNP700pg/mL——93%ChengV,etal.JAmCollCardiol2002;37:386–91.LogeartD,etal.JAmCollCardiol2004;43:635–41.BNP：判断预后（短期）BNP：指导治疗、评估预后STARS-BNP研究(2007,法国）目的：观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法：入选220例NYHAII-III级的CHF患者,基于指南治疗以BNP100pg/ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点：CHF相关的再住院率及死亡率结果：平均随访15个月，BNP指导组的终点事件明显少于症状指导组（24%vs.52%,P0.001）结论：BNP能指导CHF治疗、改善预后PatrickJourdain,etal.JAmCollCardiol,2007;49:1733-1739BNP和心力衰竭的治疗作用：扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷，增加心输出量增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统，促进利钠利尿不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统，不增加心率，不引起心律失常2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭新活素TM的处方资料通用名基因重组人脑钠肽(rhBNP)商品名新活素TM结构及分子式SSDRIMKRGSSSSGLGFCCGSGQVMKVLRRKPSH•脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发生心功能受损时，人体产生的一种代偿性心脏保护因子。•新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构。药代动力学起效时间2-15min最大药效时间30minT1/218min代谢/排泄途径C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(2%)适应症急、慢性失代偿性心力衰竭急性冠脉综合征（ACS）心脏导管手术心胸外科手术血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病不良反应奈西利肽不良反应有：剂量相关性低血压，室性心动过速速，心绞痛（胸痛），心搏徐缓，头痛，腹痛，背痛，失眠，头晕，焦虑，恶心，呕吐。对本品制剂中各种成分过敏的病人禁用，不应用于心源性休克病人或收缩压低于90mmHg病人的初始治疗，尽量避免用于可能或怀疑有心脏低充盈压者。BNP和心力衰竭的治疗VMAC研究：BNP&硝酸甘油&安慰剂（随机双盲）结果BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压7天或6个月的病死率、再住院率差异无显著性VMACInvestigators.JAMA,2002,287:1531-1540．Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（随机双盲）结果BNP组治疗时间短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺有效。SilverM,etal.JAMCoilCardiol,2002,39:798-803．HemodynamicEffectsofNesiritidevsPlacebovsIVNTG*†*†*†††††*PublicationCommitteefortheVMACInvestigators.JAMA.2002;287:1531During3-hrplaceboperiodPlacebon=62IVNTGn=60Nesiritiden=124After3-hrperiodIVNTGn=92Nesiritiden=154*P0.05vsplacebo†P0.05vsIVNTGPC