镇痛药

第二十一章镇痛药（Analgesics）河北医科大学药理教研室梅和珊教学目的和要求掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。掌握哌替啶的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和禁忌症。熟悉喷他佐辛的作用特点。了解纳洛酮、可待因、美沙酮、二氢埃托啡的作用特点。第一节概述CGRP:降钙素基因相关肽IP3:肌醇三磷酸NK-1:神经激肽-1受体NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸AMPA:a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸1.阿片类镇痛药（Opioid-analgesics）又称成瘾性或麻醉性镇痛药(narcotics)。代表药：阿片生物碱类及其合成代用品2.解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs）干扰PGs生物合成，产生镇痛作用代表药：阿司匹林3.局麻药（Localanaesthetics）4.某些特殊神经止痛药镇痛药分类阿片生物碱类:吗啡（morphine）可待因（codeine）半合成阿片类:海洛因（heroin）人工合成阿片类:哌替啶（pethidine）芬太尼（fentanyl）内源性阿片肽:b-内啡肽（b-endorphin）甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）阿片类镇痛药分类(Classification)第一节阿片生物碱类(OpiumAlkaloid)阿片（opium）来源CBAC17H19NO3吗啡（morphine）化学结构与构效关系阿片受体（OpioidReceptor)边缘系统和蓝斑核受体：与情绪和精神活动有关；脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体：与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关；孤束核受体：与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关；脑干极后区、孤束核、迷走神经背核受体：与胃肠活动有关，肠肌本身也有阿片受体；中脑盖前核受体：与缩瞳有关脑内阿片受体分布(DistributionofOpioidReceptors)钙调素依赖性蛋白激酶基因调控机制阿片受体激动与效应关系(ReceptorandEffects)效应受体μδκ镇痛脊髓以上水平＋＋＋脊髓水平＋＋＋呼吸抑制＋－±缩瞳＋＋＋止咳＋－－镇静（欣快）＋＋＋焦虑，烦燥不安胃肠活动＋－±免疫抑制＋－－吸收(absorption)：口服易吸收，首关消除明显（70%），生物利用度低，常注射给药。分布(distribution):约1/3与血浆蛋白结合；未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢药理作用。代谢(metabolism):在肝内与葡萄糖醛酸结合，代谢物吗啡-6-葡糖醛酸具药理活性。排泄(excretion):主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾排泄，小量经乳腺排泄，可通过胎盘进入胎儿体内。体内过程(Pharmacokinetics)镇痛(analgesia)镇静、致欣快作用(sedationandeuphoria)抑制呼吸(respiratorydepression)镇咳(antitussiveaction)其他作用(others)1.中枢神经系统(CentralNervousSystem)药理作用(PharmacologicalEffects)具有强大的镇痛作用，对各种疼痛都有效；镇痛时不影响意识和其他感觉；对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，显著提高机体对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解，可出现欣快症状（euphoria）。治疗量：抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大：抑制作用增强；急性中毒：呼吸频率可减慢至3～4次/分。抑制呼吸的机制降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性；对桥脑内呼吸调整中枢也有抑制作用；与中枢抑制药合用，加重呼吸抑制作用。抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。催吐(emesis)：兴奋延髓催吐化学感受区缩瞳(miosis)：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征神经内分泌(neuroendocrine)促进抗利尿激素(ADH)释放；抑制促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素的释放(CRH)，降低促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素水平(FSH)。吗啡催吐作用部位示意图药理作用(PharmacologicalEffects)胃肠道平滑肌(gastrointestinaltract)其他平滑肌(othersmoothmuscles)2.平滑肌作用(EffectsonSmoothMuscles)兴奋胃肠平滑肌，提高其张力；引起便秘原因：①平滑肌张力↑；②肠道推进性蠕动↓；③括约肌张力↑；④消化液分泌↓；⑤中枢抑制。胆道:胆道oddi’s括约肌痉挛性收缩，引起上腹不适甚至胆绞痛。胆绞痛、肾绞痛选用吗啡+阿托品。大剂量吗啡促进组胺释放，引起支气管收缩；治疗量吗啡可降低子宫张力，延长产程；治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。3.心血管系统(CardiovascularSystem)4.免疫系统(ImmuneSystem)扩张血管，降低血压可能机制：①促进释放组胺②抑制血管运动中枢升高颅内压:抑制呼吸，体内CO2蓄积，扩张脑血管，升高颅内压。抑制细胞免疫和体液免疫。抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。镇痛作用机制感觉神经元脑内接受神经元脑啡肽神经元镇痛(analgesia)心源性哮喘(cardiacasthma)止泻(treatmentofdiarrhea)临床应用(TherapeuticUses)对各种疼痛都有效，但易成瘾，一般仅用于其它药物无效的剧痛（癌症剧痛、严重创伤、烧伤等急性锐痛及心肌梗塞引起的剧痛）。急、慢性消耗性腹泻，选用阿片酊或复方樟脑酊；若伴有细菌感染，应同时服用抗菌药。作用机制：①扩张外周血管，减轻心脏负荷；②镇静作用有利于消除患者的焦虑恐惧情绪；③降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。注意：心源性哮喘伴休克、昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘者禁用。NSAIDs与阿片类镇痛药镇痛作用比较药物作用部位作用机制作用性质成瘾性NSAIDs外周抑制PGs合成慢性钝痛不易成瘾镇痛药中枢激动中枢阿片受体各种疼痛易成瘾不良反应及禁忌(AdverseEffectsandContraindication)一般不良反应(CommonSideEffects)耐受性及依赖性(ToleranceandPhysicalDependence)急性中毒(AcutePoisioning)禁忌证(Contraindication)治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等。戒断症状（abstinentsymptom)流涕、流泪、失眠、出汗、呕吐、虚脱、大小便失禁、意识丧失等①昏迷；②针尖样瞳孔；③呼吸高度抑制；④血压剧降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。禁用于分娩和哺乳妇女止痛；禁用于支气管哮喘及肺心病患者；禁用于颅内压增高和肝功能严重减退患者。毒品知识简介来源作用效应镇静类兴奋类致幻类天然毒品罂粟、鸦片吗啡古柯叶仙人球毒碱海洛因可待因可卡因黑西哥致幻蕈碱蒂巴因大麻（小量）大麻（大量）大麻合成毒品美沙酮呱替啶苯丙胺麦角酸二乙酰胺芬太尼镇痛新甲基苯丙胺苯环已哌啶苯巴比妥安定利他林二甲色胺毒品的种类鸦片吗啡海洛因大麻可卡因甲基苯丙胺麻古及其衍生物K粉苯环已哌啶仙人球毒碱摇头丸摇头丸我国记录在册的吸毒者人数752861050204060801001201990年1995年2001年2003年人数（万）可待因（codeine)口服易吸收，主要在肝脏代谢，10%可待因脱甲基转变为吗啡而发挥作用。镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，成瘾性吗啡。主要用于中等疼痛止痛和中枢性止咳。第二节人工合成镇痛药(ArtificialSyntheticDerivatives)哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）药理作用临床应用不良反应1.镇痛：可取代吗啡2.麻醉前给药：镇静作用3.心源性哮喘4.人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂哌替啶（pethidine）治疗量与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及体位性低血压。中毒时发生惊厥（代谢产物去甲哌替啶所致）。镇痛作用弱于吗啡，持续时间短；镇静、呼吸抑制、扩血管作用与吗啡相当，可致体位性低血压，颅内高压。中等程度提高胃肠道平滑肌张力，作用时间短，不引起便秘，无止泻作用；不延长产程。芬太尼（Fentanyl）m受体激动剂，镇痛作用为吗啡的100倍，作用维持时间短，可用于各种剧痛，成瘾性小。与麻醉药合用可减少麻醉药用量，与氟哌啶（氟哌利多）合用有安定镇痛作用，用于神经松弛镇痛，可完成某些令病人痛苦的小手术或医疗检查。大剂量产生明显肌肉僵直，纳洛酮能对抗；静脉注射过速易抑制呼吸，应加注意。禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。美沙酮（Methadone）又称美散痛，是一种人工合成的麻醉药品。其盐酸盐为无色或白色的结晶形粉末，无嗅、味苦，溶解于水，常见剂型为胶囊，口服使用。药理作用性质与吗啡相似，口服与注射同样有效。镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当。耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻，易于治疗。适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛以及吗啡成瘾者戒毒。二氢埃托啡（dihydroetorphine)为我国研制的强镇痛药，镇痛效力是吗啡的吗啡的500-1000倍。主要激动m受体。临床用于哌替啶、吗啡等无效的顽固性疼痛和晚期癌痛。小剂量间断用药不易产生耐受性，反复用药产生耐受和依赖。过量引起呼吸抑制是致死的主要原因，可用纳洛酮对抗。第三节阿片受体部分激动剂(PartialAgonist)本类药以镇痛为主，呼吸抑制作用较弱，依赖性较小。部分药物对一种受体亚型起激动作用，而对另一种亚型起阻断作用，称混合型激动-拮抗药。喷他佐辛（Pentazocine）又名镇痛新阿片受体部分激动药，激动k、s受体，拮抗m受体；镇痛效力为吗啡的1/3；适用于各种慢性剧痛；呼吸抑制作用约为吗啡的1/2，增加剂量至30mg以上，呼吸抑制作用不按比例增强；拮抗μ受体，减弱吗啡镇痛作用；吗啡耐受者可促进戒断症状产生；拮抗吗啡抑制呼吸的作用不明显；肝脏代谢个体差异大，导致镇痛效果个体差异大；剂量增大引起呼吸抑制、血压升高、心率增快，出现焦虑、恶梦、幻觉等症状。纳洛酮能对抗喷他佐辛的呼吸抑制作用。临床应用：外科手术及内科急慢性疾病（如癌症、溃疡等）的疼痛，也可用于牙科、产科止痛，但不适用于缓解心肌梗死时的疼痛。本品成瘾性小，在药政管理上已列入非麻醉品。适用于各种慢性疼痛。但仍有产生依赖性的倾向。有报道，连续用药1年以上出现成瘾者，不可滥用。喷他佐辛（Pentazocine）曲马朵（tramadol）镇痛作用强度与喷他佐辛相似（镇痛机制未完全阐明）。治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管功能，不产生便秘等副作用。口服易于吸收，生物利用度约90%，t1/2约6小时。不良反应和其他镇痛药相似，偶有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等。适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜用于轻度疼痛，长期应用也可能发生成瘾。第四节其他镇痛药第五节阿片受体拮抗剂(AntagonistsofOpioidReceptor)纳洛酮（naloxone）对4型阿片受体都有拮抗作用；对吗啡中毒者，小剂量肌内或静脉注射能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制现象，增加呼吸频率。吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状；临床适用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救；是镇痛药的理论研究中的重要工具药。纳曲酮（naltrexone）作用与纳洛酮相同，口服生物利用度较高，作用维持时间长。癌痛治疗三阶梯方法：对癌痛的性质和原因作出正确的评估根据疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。癌症病人三级止痛阶梯治疗SUMMARYAlleviationofpainde