药物化学-镇痛药

第6章镇痛药学习目标【掌握】镇痛药的分类及盐酸吗啡、盐酸哌替啶的化学结构特点、理化性质、作用特点。【熟悉】磷酸可待因、枸橼酸芬太尼、喷他佐辛的理化性质和作用特点。【了解】内源性镇痛物质、镇痛药的受体模型及受体学说。笑话：疼痛分级课堂里正上着“生理的触觉”，老师说：“大家都应该听过，医学上把“痛”分为十二级。”“第一级是指被蚊子叮咬程度的痛，”“第十二级也就是最痛的一级，那就是女人在生产时的痛。”此时，有人举手问道。“老师，那有没有第十三级的痛？”另一个学生主动回答：“就是女人在生产时，被蚊子叮到嘛！”5镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应的药物–不影响意识–不干扰神经冲动的传导–不影响触觉及听觉等－抑制呼吸－成瘾性和易被滥用镇痛药按作用机制可分两类：－解热镇痛药和非甾体抗炎药：抑制前列腺素合成－与阿片受体作用的镇痛药：作用于阿片受体作用部位：外周神经中枢神经作用靶点：环氧合酶阿片受体临床应用：慢性钝痛剧痛、绞痛成瘾性：无有镇痛药的分类：来源吗啡生物碱类：盐酸吗啡吗啡的半合成衍生物：磷酸可待因吗啡的全合成镇痛药第1节天然生物碱类吗啡是从罂粟科植物或者白花罂粟的浆果浓缩物即阿片（干燥后称为鸦片）中提出出来的，是阿片中的最主要生物碱阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类“吗啡”名字的由来1806年法国化学家F·泽尔蒂纳首次从阿片中分离出来。他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验，结果狗吃下去后很快昏昏睡去，用强刺激法也无法使其兴奋苏醒；他本人吞下这些粉末后也长睡不醒。据此他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯（Morphus）的名字将这些物质命名为“吗啡”。1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drugabuse）14发展--Timeline1804提取分离得吗啡1847确定分子式1927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型C18H22NO3OOHNHO15一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡OHOHHOHNCH31234567891011121314151617HCl3H2OABCED有几个环？手性碳原子？醇羟基？酚羟基？叔胺？16一、吗啡生物碱类：盐酸吗啡OHOHHOHNCH31234567891011121314151617HCl3H2OABCED有5个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然的吗啡为左旋体，吗啡右旋体无镇痛作用。17结构特点部分氢化菲核(A、B、C)哌啶环(D)ONABCDE•五个环组成的刚性分子•整个分子呈T型12345678910理化性质物理性质：－性状●白色有丝光针状结晶或结晶性粉末●无臭，味苦，遇光易变质。－溶解性●水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。20理化性质1.叔胺基呈碱性，能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等2.酚羟基显弱酸性可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解化学性质吗啡为两性化合物OHOHON理化性质化学性质－酚羟基具有还原性，易被氧化：●吗啡＋光＋空气→伪吗啡＋N-氧吗啡●本品避光、密封保存理化性质化学性质－其盐水溶液的稳定性与pH有关●在酸性相对稳定，在中性和碱性条件下易被氧化●保护措施：注射液调配为pH3~4；用中性安瓿，充入N2；可加入抗氧剂（焦亚硫酸钠等）；加入EDTA-2Na；采用100℃流通蒸汽灭菌30min理化性质化学性质（鉴别反应）－在酸中的加热反应●吗啡H+△阿扑吗啡[O]脱水重排邻醌化合物●其反应过程如下：→H+△→[O]阿扑吗啡邻醌化合物（邻苯二酚结构）HNO3●阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。●红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。吗啡+铁氰化钾吗啡与可待因的鉴别反应：[O]伪吗啡还原亚铁氰化钾（蓝绿色）+FeCl3亚铁氰化铁（蓝色）理化性质化学性质－盐酸吗啡具有多种颜色反应●盐酸吗啡水溶液+中性三氯化铁试液→呈蓝色●盐酸吗啡水溶液+甲醛-硫酸→呈蓝紫色●盐酸吗啡+钼硫酸试液→呈紫色→蓝色→绿色以上反应可以用于吗啡的鉴别。临床应用作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用，临床上主要用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药口服有首过效应，宜注射给药不良反应反复应用引起成瘾！镇痛药阿片生物碱类成瘾性7、呈酸碱两性的药物是：A.可待因B.哌替啶C.美沙酮D.吗啡E.芬太尼D1、下列与吗啡性质不符的是A.易氧化变质B.碱性溶液中稳定C.与甲醛-硫酸显紫堇色D.具有左旋性E.在酸性溶液中加热，生成阿扑吗啡B二、部分合成镇痛药目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用，对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。●（1）将吗啡3位上酚羟基烷基化得到可待因，镇痛活性和成瘾性都降低了，只作为镇咳药。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。可待因吗啡二、吗啡的半合成衍生物（2）将吗啡3、6位上的两个羟基同时乙酰化得到海洛因，虽然镇痛作用大大增加，但成瘾性也极大增加，被列为禁用的毒品海洛因吗啡二、吗啡的半合成衍生物（3）将吗啡6位上的羟基氧化成酮，7,8位间双键氢化，17位的N-甲基换成烯丙基，得到纳洛酮，作用完全改变了，镇痛消失，成为吗啡的专一拮抗剂吗啡纳洛酮二、吗啡的半合成衍生物（4）6位和9位间以-CH2-CH2-连接得到二氢埃托啡，镇痛活性为吗啡的1.2万倍，是迄今为止作用最强、用量最小的镇痛药二氢埃托啡吗啡思考：用何种化学方法区别盐酸吗啡和磷酸可待因？可待因可待因是从罂粟属植物中分离出来的一种天然阿片类生物碱，之后不久证明其具有镇咳和镇痛作用。服药止咳？还是变相“吸毒”？一些年轻人在迪厅等娱乐场所配合可乐、曲马多片服用如可非、新泰洛其、联邦止咳露等类止咳糖浆，效果如同摇头丸。错不在药而在滥用。目前药品市场上超过半数的止咳药含有可待因、麻黄碱、樟脑酊等成分，而可待因是摇头丸的主要成分之一！ONCH3OOHABCH3CH3PO4H2ODE代表药物:磷酸可待因[化学结构式]以吗啡为原料经甲基化制备而成。3／2磷酸可待因有几个苯环？醇羟基？酚羟基？叔胺？ONCH3OOHABCH3CH3PO4H2ODE3／2ONCH3HOOHHCI3H2OABCDE磷酸可待因盐酸吗啡注意:两者分子结构的区别.[理化性质]1.白色细微的针状结晶粉末;无臭;易溶于水。2.磷酸可待因(酸性很弱）+氨试液不产生沉淀+NaOH试液析出可待因沉淀3.磷酸可待因(不含酚羟基)+FeCI3不显色磷酸可待因+H2SO4+FeCI3蓝色(醚键断裂形成酚羟基,与三氯化铁生成配合物)4.显色反应磷酸可待因+甲醛-硫酸试液红紫色5.磷酸可待因显磷酸盐的鉴别反应磷酸可待因+AgNO3浅黄色的Ag3PO4沉淀药理作用镇痛作用弱于吗啡,主要用于镇咳.可待因镇咳作用为吗啡的1/4；镇痛作用仅为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药；约有8%的可待因在肝脏中代谢生成吗啡，可产生成瘾性。第2节吗啡的全合成代用品苯基哌啶类氨基酮类吗啡烃类苯吗喃类按化学结构分类为：一、苯基哌啶类典型药物：盐酸哌替啶－结构：－又名杜冷丁NOO.HCl－理化性质●物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中几乎不溶。●化学性质a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所以应密闭保存。b.本品水溶液显弱酸性，加Na2CO3，析出游离的哌替啶，为油状物。干燥后形成黄色或淡黄色固体c.本结构虽含酯键，但由于苯基的空间位阻影响，水解的倾向性较小，短时间内煮沸也不变质。－化学性质c.（叔胺）与苦味酸反应呈黄色结晶性沉淀；（苯基）与甲醛-硫酸反应呈橙红色。－临床应用●各种剧烈疼痛●分娩镇痛●治疗胃肠痉挛NOO.HCl4、哌替啶结构中酯键较稳定，是因为A.吸电子效应B.供电子效应C.共轭效应D.诱导效应E.空间位阻效应E一、苯基哌啶类典型药物：枸橼酸芬太尼NNCH3OOHHOOOHOOHO枸橼酸芬太尼二、氨基酮类：盐酸美沙酮本品的C-6为手性碳，其左旋体镇痛活性大于右旋体，临床使用外消旋体作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此，也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法必须终生服用，存在严重缺点。8.临床主要用于戒毒疗法的药物是A.吗啡B.可待因C.美沙酮D.哌替啶E.喷他佐辛C三、吗啡烃类左啡诺布托啡诺四、苯吗喃类：喷他佐辛本品是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药－化学性质a.本品结构含有三个手性碳原子b.具有叔胺氮原子，具有碱性，可与酸成盐c.具有酚羟基，可与三氯化铁反应显黄色1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，所发生的化学反应是A、氧化反应B、加成反应C、聚合反应D、水解反应2、吗啡易被氧化，其氧化产物是A、双吗啡B、双吗啡和N-氧化吗啡C、阿扑吗啡D、N-氧化吗啡3、下列药物为非麻醉性镇痛药的是A、哌替啶B、吗啡C、喷他佐辛D、芬太尼4、将吗啡7,8位间的双键氢化还原，6位上的醇羟基氧化成酮得到的镇痛药是A、氢吗啡酮B、烯丙吗啡C、哌替啶D、海洛因5、吗啡具有5个手性碳原子，它们是A、（C1C2C3C4C5)B、（C4C5C9C12C13)C、（C5C6C9C13C14)D、（C5C7C9C11C13)6、下列药物中临床上被用作催吐剂的是A、伪吗啡B、吗啡C、双吗啡D、阿扑吗啡7、吗啡在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有A、甲基结构有关B、乙基结构有关C、酚羟基结构有关D、苯酚结构有关8、下列药物中，以枸橼酸盐供药用的是A、芬太尼B、哌替啶C、阿扑吗啡D、海洛因9、以下哪种药物的水溶液用Na2CO3试液碱化后，可析出油滴状物质，放置后渐凝为黄色或淡黄色固体A、盐酸吗啡B、盐酸阿扑吗啡C、海洛因D、盐酸哌替啶10、以下哪种药物与甲醛-硫酸试液作用显紫堇色A、盐酸吗啡B、盐酸美沙酮C、枸橼酸芬太尼D、盐酸哌替啶11、下列镇痛药化学结构中17位氮原子上有烯丙基取代的是A、苯乙基吗啡B、烯丙吗啡C、哌替啶D、吗啡12、下列属于哌啶类的合成镇痛药是A、吗啡B、美沙酮C、哌替啶D、芬太尼13、下列属于吗啡半合成衍生物的是A、可待因B、美沙酮C、哌替啶D、阿扑吗啡14、由于吗啡的氧化反应为自由基反应，故其注射液除调pH外，还可A、充入氮气作稳定剂B、加入焦亚硫酸钠作稳定剂C、加入亚硫酸氢钠作稳定剂D、加入EDTA-2Na作稳定剂15、吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，氧化可生成A、伪吗啡B、N-氮化吗啡C、阿扑吗啡D、乙基吗啡简答题1、通过比较吗啡与可待因结构的不同，找出合理的区别方法。2、用化学方法区别盐酸吗啡与盐酸哌替啶。