阿片类镇痛药

镇痛药Analgesics三峡大学医学院赵博疼痛是一种因实际或潜在组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。概述躯体痛（Somaticpain）：是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致，对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。躯体痛分两类急性痛（锐痛）：（Fastpain,acutepain,sharppain)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。慢性痛（钝痛）：(chronicpain,slowpain,bluntpain)定位模糊的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。疼痛的分类内脏痛（Visceralpain）：是由于内脏器官、体腔壁浆膜等的痛觉感受器受到炎症、压力或牵拉等刺激所致，对牵张、炎症刺激敏感。神经性痛(Neuropathicpain）：多由神经损伤或肿瘤压迫或浸润所致，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。疼痛调控机制学说--闸门学说脊髓胶质区感觉神经元同时接受外周感觉神经末梢的感觉信号和中枢下行抑制系统的调节信号，形成痛觉控制的“闸门”，当感觉信号强度超过闸门阈值时，即产生痛觉。疼痛不仅是症状，也是一种疾病全世界每天约有550万人正在忍受着各种疼痛的折磨。欧美35%左右的人患有慢性疼痛，中国城市57%的居民经历过不同程度的疼痛。长期以来人们忽视对疼痛的治疗，尤其是对轻、中度疼痛的治疗。疼痛可使患者的心理、精神失衡，使之产生忧郁、焦虑、烦躁及恐惧;疼痛还会影响患者各个系统的正常生理机能。99年第九届世界疼痛大会首次提出“疼痛不仅仅是一种症状，也是一种疾病”的概念。现已把疼痛称为人类第5大生命指标。我国目前对重度疼痛仍以注射哌替啶为主，这与世界发达国家的用药趋势恰好相反。提倡使用长效制剂如吗啡控释片等。镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪。镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛作用较强，用于剧痛的药物；在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛，同时具有解热、抗炎作用—解热、镇痛、抗炎药。最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)，含20余种生物碱，仅吗啡、可待因、罂粟碱具临床药用价值；1806年，德国药师Sertüner提纯出吗啡（Morphine)1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用。镇痛药发展史罂粟花、果镇痛药的使用原则因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。阿片生物碱类镇痛药阿片（opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。一、来源及构效关系二、阿片受体1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Snyder等发现阿片类药物能被特异性受体识别的证据。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。阿片受体分布①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。脑内主要存在三类阿片受体:μ、κ、δG蛋白偶联的受体（Gi）（-）AC受体门控K+通道电压门控Ca2+通道（-）（+）减少神经递质释放和阻断痛觉传递•1975年，Hughes和Kosterlitz从脑内分离出内源性吗啡样物质—脑啡肽。•后陆续发现β-内啡肽、强啡肽A、B、内吗啡肽I、II等。内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；在脑内，其分布与阿片受体的分布比较一致三、内源性阿片肽1994年克隆出阿片受体样受体，又名孤儿阿片受体（Orphanopioidreceptor）其特异性配体：孤啡肽或痛敏肽。参与痛觉感受和调控，但其效应与机体疼痛的状态有关：既可以阻断内源性镇痛环路，也可以阻断痛觉过敏。四、孤儿阿片受体吗啡（Morphine)【构效关系】:【作用机制】（1）痛感觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP，作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。（２）脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过百日咳毒素敏感的G蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递。还可增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用，最后产生镇痛作用。（３）吗啡类外源性阿片类药物通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及中脑导水管周围灰质等部位的阿片受体（µ受体），模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。【药理作用】（主要由受体介导）1.CNS系统⑴镇痛镇静：吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。⑵镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。⑶抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，呼吸频率减慢（尤为突出），潮气量降低、每分通气量减少。急性中毒（呼吸频率3-4次/分），这是吗啡急性中毒致死的主要原因。机制：降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调节中枢⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。针尖样瞳孔为其中毒特征(5)其它:兴奋延髓催吐化学感受区→恶心、呕吐抑制下丘脑释放:促性腺激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点2.平滑肌⑴胃肠道通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘。①提高胃肠平滑肌张力,减缓推进性蠕动,抑制消化腺分泌②提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。⑵胆道收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，诱发和加重哮喘。(4)提高膀胱括约肌的张力，引起尿潴留。(5)降低子宫张力、收缩频率和幅度，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程。3.心脑血管系统⑴扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2蓄积使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。4.免疫系统抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应，可能是吗啡吸食者易感HIV病毒的主要原因。吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有药理活性，且活性比吗啡强。排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖醛酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。【体内过程】【临床应用】1．镇痛:对多种疼痛均有效严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；内脏平滑肌痉挛引起的绞痛（加用解痉药）；对神经压迫性疼痛疗效较差因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。2.心源性哮喘急性左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。机制:①吗啡扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏的前后负荷，利于肺水肿的消除。②镇静作用利于消除患者焦虑、恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊或复方樟脑酊-单纯性腹泻。【不良反应】1.治疗量:产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。2.久用易产生耐受性和依赖性。3.过量引起急性中毒。三联征：昏迷、瞳孔缩小（针尖样）、深度呼吸抑制伴有血压下降、严重缺氧、尿潴留。抢救：人工呼吸、给氧、给阿片受体拮抗药纳洛酮。可待因（Codeine)•作用与吗啡相似，但强度较弱。•镇痛作用为吗啡的1／10～1/12左右。•镇咳作用为吗啡的1／4左右。•欣快和成瘾性及副作用低于吗啡。•临床上用于中等程度的疼痛和剧烈的干咳。又名甲基吗啡人工合成镇痛药哌替啶（pethidine)又名度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)【药理作用】（激动µ型阿片受体）1.镇痛（镇痛强度为吗啡的1／7－1／10）2.镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当，无明显中枢性镇咳作用。3.提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。4.对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程。【体内过程】口服易吸收，皮下和肌内注射吸收更迅速，故临床常用注射给药。肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，经肾排泄。去甲哌替啶的t1/2为15~20h，且有中枢兴奋作用。肾功能不良或反复大剂量可引起蓄积、肌肉震颤、抽搐甚至惊厥。【临床应用】①镇痛剧痛（创伤、术后等）晚期癌症的镇痛绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前２～４ｈ不用）②心源性哮喘机制同吗啡③麻醉前给药④人工冬眠哌替啶与吗啡药理作用的比较吗啡哌替啶镇痛强度11/7~1/10镇静++便秘+-对抗缩宫素+-作用持续时间/h4~62~4成瘾＋轻、慢长效µ受体激动药左、右旋异构体各半的消旋体镇痛作用主要为左旋美沙酮【药理作用】与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘、升高胆道内压等较弱•耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻（组织蛋白结合再缓慢释放入血）美沙酮（methadone）【临床应用】•适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。•可用于吗啡、海洛因等成瘾的戒毒治疗。美沙酮（methadone）µ受体激动药短效、强效镇痛药（吗啡100倍），一般不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药或神经阻滞镇痛。久用产生依赖性。类似药：舒芬太尼、阿芬太尼芬太尼（fentanyl）瑞芬太尼是一种新型μ阿片受体激动药，起效快,作用时间短,镇痛作用强,剂量容易控制,安全可靠,不依赖肝肾代谢,停药后病人苏醒迅速。但必须缓慢静脉注射,防止心动过缓和低血压的发生。外科手术麻醉中效果令人满意。阿片受体部分激动药在小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛等作用；当剂量加大或与激动药合用时，又可拮抗该受体。此外，某些药物对某型受体起激动作用，而对另一受体则起拮抗作用，因此本类药物又称阿片受体混合型激动-拮抗药。本类药物以镇痛作用为主，呼吸抑制作用较弱，成瘾性较小，但有拟精神失常等不良反应。阿片受体部分激动药部分激动药（激动κ受体和拮抗μ受体）①镇痛作用:为吗啡的1／3②呼吸抑制：为吗啡的1／2（不随剂量而加重）③对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高，与提高血浆浓度中NA水平有关。④没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)•激动κ；弱阻断μ•镇痛效力、呼吸抑制作用为吗啡的3.5～7倍•增加血管阻力，增加心脏作功•对急性疼痛效果比慢性疼痛好•用于中、重度疼痛：术后、外伤、癌症疼痛以及内脏绞痛丁丙诺菲：激动μ、κ受体，拮抗δ受体纳布啡：激动κ受体，拮抗μ受体布托啡诺（Butorphanol）弱μ受体激动作用，NA、5-HT再摄取抑制剂镇痛效力与喷他佐辛相当镇咳效力为可待因的一半呼吸抑制较弱无明显心血管、胃肠道作用镇痛机制较复杂，代谢物对μ受体亲和力比原形药高