微缺失相关

•染色体微缺失综合征是由小段的染色体缺失所造成(5Mb)•對於常染色体而言,該区域会造成基因缺失及基因产物不足的效应,会合并先天性畸型及智力障碍•已报告的染色体微缺失综合征超过二十种以上,大部份都属于罕见病，但我国出生人口数目巨大，微缺失综合征患儿残疾严重，但可长期存活，且大多有生育能力，是家庭和社会的沉重负担，值得重视关注微缺失综合征Langer-GiedionWilliams-BeurenPrader-WilliWolf-HirschhornAngelmanDiGeorgeCriduChatMiller-DiekerSmith-Magenis“检测常见非整倍体和有严重危害的、有明显细胞遗传学预测价值的微缺失”关注微缺失综合征的诊断和产前诊断疾病名称检测区域发病率Wolf-Hirschhornsyndrome4p16.31/50,000CriduChatsyndrome5p15.3-p15.21/15,000–1/50,000Williams-Beurensyndrome7q11.21/7,500–1/20,000Langer-Giedionsyndrome8q23-q241/200,000Prader-Willi/Angelmansyndrome15q11.2-q131/10,000–1/25,000Miller-Diekersyndrome17p13.31/100,000–1/30,000Smith-Magenissyndrome17p11.21/15,000–1/25,000DiGeorgesyndrome22q11.21/4,000DiGeorgeII10p141/6,000常见染色体微缺失综合征DiGeorge综合征(DGS)DiGeorgeI:22q11.2/DiGeorgeII:10p14最常见的微缺失综合征活产婴儿发生率1/4000-50001.5~3.0Mb的缺失30%可通过细胞遗传学诊断技术发现产前临床表现:先天性心脏病、腭裂等产后临床表现:85%合并心脏畸形（流出道畸形）、胸腺发育不全、低钙血症、部分存在学习困难、进食困难、听力损伤及骨骼畸形、免疫缺陷、癫痫等JMedGenet2000;37:33–37BrJOphthalmol2002;86:1312–1321Am.J.Hum.Genet.1999;64:659–667Criduchat综合征(CdCS)-Chr5pCriduChat综合征面部特征5号染色体短臂5-40Mb不等的缺失发生率1/20000-50000患者缺失片段大小不一产前临床表现:轻微IUGR产后临床表现:幼时哭声尖，似猫叫，小头畸形，鼻梁扁平，严重的行动障碍和智力低下等行为异常：过度活跃，暴怒，侵略，重复动作OrphanetJournalofRareDiseases2006,1:33ArchDisChild1999;81:198-200ArqBrasCardiol,2003;81(5):468-73AmJHumanGenet,1999;64,000JMedGenet,2003;40:526-530JMedGenet2007;44:2136-143Williams-Beuren综合征(WBS)-7q11.23产前临床表现:IUGR产后临床表现:70%伴有心血管畸形（主动脉流出道狭窄），特殊面容（嘴唇厚，鼻孔前倾，长人中）、智力迟滞、发育迟缓、特殊性格，皮肤早熟等婴儿期常有腹痛发作，高血钙表现有突出的社交性，表现为喜欢外出，交流过度频繁，待人过份友好和善中枢神经系统和骨骼肌肉系统的发育迟缓该综合征不能被常规或高分辨核型分析发现•WBS的初次诊断从16个月到12岁不等，平均5岁，诊断较晚的原因如下：WBS早期的生理表现轻微、不明显，缺乏典型的临床表现；因为患儿持续呕吐、便秘等是婴儿期普遍发生的现象，所以高钙血症等多数未能被正确诊断；尽管患儿显示出发育迟缓及不同程度地智力迟滞现象，但是由于他们多动、多话及过分友好的性格很容易被人忽略他们的智力问题。WBS的诊断往往比较晚Angelman综合征(AS)-15q11.2-q13GenetMed,2010;12(7):385-395JMedGenet,2003;40:87-95AmJHumGenet,1999,64:385-396发生率在1/10000-1500068%的患者存在15q11.2区域5-7Mb的缺失缺失片段与Prader-Willi综合征相同，起源自母源的15号异常染色体时发生产前临床表现:无明显症状产后临床表现:相对较轻的四肢张力差，严重的发育迟缓、智力迟滞，严重的语言障碍、步态共济失调，常伴有不合时宜的大笑和过分兴奋，侵略性等多数在2-5岁时被诊断需终身监护面容特征：宽大嘴，齿缝宽，尖下颌Prader-Willi综合征(PWS)-15q11.2-q13AmJHumGenet,1998,63:1009-1014GeneticsandMolecularBiology,2000,23(4):715-724•70-75%的PWS患者伴有15q11.2-q13区域SNRPN基因的父源性缺失•产前临床表现:•由于肌张力低下,胎儿宫内活动减少•产后临床表现:•早期严重的肌张力低下和喂养困难，后期暴饮暴食导致病态肥胖•发育迟缓、易激惹、固执、强迫性行为等常见•特殊面容：杏仁眼，窄鼻梁，嘴角向下，上唇较厚Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)-4p16.3相对较罕见，发生率1/50000WHS关键区域4p16.3的缺失是目前唯一明确的致病原因产前临床表现:IUGR产后临床表现:50%到100%的WHS患儿伴有癫痫，骨骼畸形，先天性心脏病，听力丧失、泌尿及胃肠道畸形等也较常见JMedGenet,2008,45:71-80EuropeanJournalofHumanGenetics,2008,16:45-52EuropeanJournalofHumanGenetics,2009,17:129-132Smith-Magenis综合征(SMS)-17p11.2JMedGenet,1999,36:394-397BMCMedicalGenetics,2010,11:142-146较常见的微缺失综合征，发生率1/2500017p11.2缺失导致产前临床表现：无报道产后临床表现:：发育迟缓、智力迟滞、行为异常等小头畸形，联眉，内眦赘皮，入睡困难，易激惹、注意力低下，自残行为，痛阈低下，剔甲癖等•高分辨核型分析－仅能发现少部分较大片段的微缺失异常•荧光原位杂交（FISH）－特异性好，但仅能进行靶向性诊断•BoBs液态基因芯片检测－特异性诊断9种最常见微缺失综合征•微阵列比较基因组杂交（ArrayCGH）技术－灵敏度最好微缺失综合征的诊断技术研究团队年研究病例研究结果1S.J.Gross2011104例羊水样本，包含10例微缺失所有9例微缺失和3例非整倍体均被检出实验成功率为97%(101/104)3例倒位和平衡易位未被检出2VialardF2011408例回顾性分析212例前瞻性分析无假阳性结果回顾性研究中有4例性染色体非整倍体异常假阴性前瞻性研究中1例69，xxy三倍体未能被正确检测3ShafferLG2011430例样本，含15例微缺失病例所有的微缺失和非整倍体均被正确检出1例69,XXX被判断为正常女性4VialardF20121635例样本，前瞻性，含76例T21,21例T18，7例T13,11例微缺失失败率3.3%，检出率约为9.6%.11例微缺失/微重复全部被检出2011-2012年国际主要BoBs相关研究常见的非整倍体Chr21Chr13Chr18ChrXChrY最常见的微缺失综合征DiGeorgeWilliams-BeurenPrader-WilliAngelmanSmith-MagenisWolf-HirschhornCriduChatLanger-GiedionMiller-DiekerPrenatalBACs-on-Beads产前BoBs检测结果病例数产前BoBs检测到的正常样本数1591产前BoBs检测到的异常样本数(N=47)X染色体数目异常6Y染色体数目异常321三体2418三体813三体3DiGeorge1(22q11.2)2Prader-Willi/Angelman1产前BoBs未检测到的异常样本数（嵌合体）3总计16412012年由北京协和医院等4家医院联合完成的相关研究编号异常类型KaryoLiteBoBs结果备注1Turner综合征Turner综合征结果一致213三体13三体结果一致3三倍体（男）提示为三倍（男）或男性胎儿有母体DNA污染结果一致421三体22三体结果一致513三体13三体结果一致618三体18三体结果一致7FISH检测13三体13号染色体三体，9号染色体三体优于FISH结果8Turner综合征Turner综合征结果一致9XYYXYY结果一致10未见异常未见异常结果一致11未见异常未见异常结果一致1218号染色体部分缺失18号染色体部分缺失，1号染色体部分扩增优于核型结果13未见异常未见异常结果一致14X染色体疑似部分缺失确定X染色体部分缺失结果一致FISH结果显示13号染色体三体核型BoBs结果显示13号染色体三体和9号染色体三体*实验结果来自云南省第一人民医院