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镇痛药第五部分概述1.何为镇痛药？作用于中枢神经系统，选择性缓解或消除痛觉的药物，称为镇痛药（analgesics）。2.疼痛疼痛是机体受到伤害后发出的一种保护反应，是一种令人不快的感觉和情绪上的主观感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤。疼痛分类急性痛：锐痛、刺痛；尖锐、清晰；即发即止慢性痛：钝痛、烧灼痛；强烈、模糊；慢、长躯体性---能精确定位，主诉为刀割样、搏动性和压迫样疼痛内脏性---弥散，难精确定位，表现为钝痛和痉挛痛神经病理性---外周或中枢神经系统遭受伤害引起，可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛。3.疼痛的意义情绪受影响：如烦躁不安、失眠等（1）伤害性生理机能紊乱：如出现痛性休克（2）保护性疼痛是一种保护性反射活动（3）与诊断疾病有密切关系痛觉形成与镇痛药痛觉感受器传入神经CNS痛觉非甾体类抗炎药麻醉药镇痛药缓激肽组胺5-HT、PG动作电位中枢镇痛系统镇痛治疗保护性机制、诊断依据可作为病因——诱发疾病癌症病人三级止痛阶梯治疗给药方法：根据疼痛程度选药尽量口服给药有规律按时给药按需加用辅助药物药物剂量应个体化作用于CNS:称镇痛药（analgesics）作用于外周：解热镇痛抗炎药4.缓解疼痛的药物特点:镇痛时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用强，反复应用易于成瘾。用于剧痛。特点:作用弱，反复应用不会成瘾，用于钝痛主要两大类其次：麻醉药、解痉药、胃动力药、改善心脏供血药、抗炎药、抗菌药5.镇痛药物的分类三大类天然镇痛药阿片生物碱：吗啡、可待因延胡索酸：罗通定人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼、镇痛新其它有镇痛作用的药物：曲马朵、强痛定阿片受体激动药阿片生物碱类：吗啡、可待因人工合成镇痛药：哌替啶、芬太尼其它镇痛药：曲马朵、布桂嗪1.来源——Opium含20余中生物碱1806年，德Sertuner首次分离提纯吗啡菲类碱：吗啡/可待因异喹啉类碱：镇痛/止咳/止泻/镇静催眠松弛平滑肌、舒张血管罂粟花是罪恶烈焰燃烧的美丽背后是贫穷是死亡······2.阿片受体在体内的分布阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在。阿片受体分布的密度以纹体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等有关。3.阿片受体的多型性通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有三种：、和型。还可能存在和型。4.阿片受体的天然底物脑菲肽-内菲肽强菲肽内源性阿片样物质5.吗啡及其衍生物的化学结构ABCON-R1R2R3R4213456781491012DHOOHHCH3H3COCH2CH=CH2OOH吗啡可待因纳洛酮氢化菲核17烯丙吗啡吗啡【体内过程】口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；主要分布在肝脏，仅不到1%通过血脑屏障；肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡；肾排泄，有小量经乳腺排泄。一、对中枢神经系统的作用对疼痛的感受性降低1.镇痛作用对疼痛的反应性降低对疼痛的敏感性降低（1）镇痛的特点:高效性；选择性；广泛性；镇痛时出现镇静，少量病人出现欣快；特异拮抗。【药理作用】【药理作用】（2）机理内源性抗痛系统（见下图）阿片受体的分布及效应导水管周围灰质边缘系统蓝斑核孤束核阿片受体激动加强内源性抗痛系统感觉神经疼痛刺激PPPEEE阿片受体脑啡肽含脑啡肽神经接受神经冲动传入脑P物质受体吗啡吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端。C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球【药理作用】2.抑制呼吸抑制延脑呼吸中枢抑制桥脑呼吸调节中枢降低呼吸中枢对CO2的敏感性【药理作用】3.镇咳直接抑制咳嗽中枢4.其它作用（1）兴奋副交感神经，致瞳孔缩小（2）兴奋CTZ致恶心、呕吐（3）抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放，使血中LH、ACTH、FSH等的浓度降低（4）抑制抗利尿激（ADH）素释放【药理作用】二、对心血管系统的作用1.血压下降心血管运动中枢受抑制阻力血管及容量血管扩张刺激组织胺释放，舒张血管2.脑血管扩张呼吸抑制CO2潴留颅内压升高【药理作用】三、对消化系统的作用1、止泻及致便秘2、奥狄氏扩约肌痉挛胆内压升高四、其它作用1、提高膀胱扩约肌张力致尿潴留2、收缩支气管3、对抗催产素作用4、抑制细胞免疫和体液免疫（有耐受现象）【临床应用】1.镇痛：主要用于急性锐痛，特别是对其它镇痛药无效的疼痛、晚期癌症痛、心肌梗死后剧痛，对神经压迫痛效差。2.心源性哮喘辅助治疗：综合治疗的同时，静脉注射吗啡可产生良好效果。3.止泻：减轻急、慢性腹泻症状，感染者须同时使用抗生素。可用阿片酊、复方樟脑酊或地芬诺酯。1.治疗量，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。2.连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。3.急性中毒：昏迷、呼吸高度抑制、瞳孔极度缩小【不良反应】【禁忌症】1.分娩止痛及哺乳妇女2.支气管哮喘及肺心病3.脑溢血及颅内压升高者4.肝功能严重减退者5.婴儿药理作用临床应用不良反应吗啡（10mg）阿片受体（μ）中枢作用催吐镇痛镇静改善情绪抑制呼吸镇咳缩瞳激动大脑导水管周围灰质和脊髓μ受体钝痛＞锐痛伴欣快作用镇静催眠，协同作用欣快感→恐惧↓呼吸中枢对CO2敏感性↓抑制咳嗽中枢→反射↓中脑盖前核↑→针尖样瞳孔CTZ↑锐痛（创伤）绞痛癌痛复合麻醉术前用药心源性哮喘嗜睡呼吸麻痹恶心呕吐激动依耐性药理作用临床应用不良反应吗啡（10mg）阿片受体（μ）外周作用消化系统心血管系统其他胃肠平滑肌↑→张力↑→蠕动↓胆道Oddi括约肌↑→胆内压↑子宫张力↓输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力↓止泻（少用）心源性哮喘便秘体位低血压颅内压升高延长产程尿潴留激动扩张血管→外周阻力↓呼吸抑制→CO2↑→脑血管扩张诱发加重胆绞痛药理作用临床应用不良反应哌替啶（100mg）阿片受体（μ）镇痛（更常用）心源性哮喘麻醉前给药人工冬眠（氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪）成瘾性小副作用小无致便秘作用不延长产程激动镇痛作用弱（吗啡1/10）无镇咳作用无缩瞳作用无止泻作用与吗啡相似（弱、短）药理作用临床应用可待因吗啡中等程度疼痛无痰干咳脱甲基镇痛作用吗啡的1/10；镇咳作用为吗啡1/4抑制呼吸中枢、镇静作用比吗啡弱成瘾性比吗啡小无缩瞳作用无止泻作用其他镇痛药和阿片受体拮抗剂特点药物阿片受体剂量（mg）镇痛时效（h）成瘾性美沙酮μ104-5高（缓慢、戒断症状轻）芬太尼μ、δ、κ0.14-6高喷他佐辛部分激动剂0.31-1.5低纳洛酮阻断剂0.1-0.4无镇痛作用对抗吗啡作用人工合成镇痛药哌替啶（度冷丁）1、注射给药；2、镇静镇痛作用较吗啡短而弱；3、无止泻合致便秘作用；4、用于镇痛、麻醉前给药及人工冬眠，心源性哮喘，临产前2-4h不用（抑制胎儿呼吸）。人工合成镇痛药阿发罗定（安那度）1、短效镇痛药；2、主要用于短时止痛：如骨、外、五官科小手术以及泌尿外科器械检查等。也可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道平滑肌痉挛性疼痛人工合成镇痛药喷他佐辛（镇痛新）1、主要激动κ、σ受体；但又可拮抗μ受体；2、成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品；3、口腹注射均容易吸收。人工合成镇痛药芬太尼1、镇痛作用较吗啡强100倍；成瘾性小2、可用于各种剧痛与麻醉药合用，可减少麻醉药用量；与氟哌啶合用安定镇痛作用；3、禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及二岁以下小儿。人工合成镇痛药美沙酮1、左旋体较右旋体效力强8-50倍。常用其消旋体；2、耐受性与成瘾性发生较慢；口服与注射同样有效；3、适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。人工合成镇痛药二氢埃托啡1、为我国生产的强镇痛药；2、其镇痛作用是吗啡的12000倍。用量小；镇痛作用短暂；3、常用于镇痛或吗啡类毒品成瘾者的戒毒。人工合成镇痛药曲马朵1、为阿片受体激动药，其镇痛作用强度与喷他佐辛相似；2、口服易于吸收，生物利用度约90%，t1/2约6小时；3、适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术。不宜作于轻度疼痛。人工合成镇痛药强痛定1、镇痛作用约为吗啡的1/32、临床上多用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛。延胡索酸延胡索乙素及罗通定1、口服吸收良好；2、镇痛作用较解热镇痛药强，其镇痛作用与脑内阿片受体无关；3、对慢性持续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone）本身无明显的药理效应及毒性；能迅速诱发成瘾者的戒断症状；对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制；用于吗啡类镇痛药急性中毒时的解救，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，使昏迷者迅速复苏。纳曲酮（naltrexone）作用与纳洛酮相同，但口服生物利用度较高，作用维持时间较长。