DPB弥漫性泛细支气管炎

弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB）是一种弥漫存在于两肺呼吸性细支气管的气道慢性炎症性疾病（1）病变弥漫性地分布于两肺、并累及细支气管及呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎（2）受累部位细支气管和呼吸性细支气管，以后者为主病因不清突出的临床表现是咳嗽、咳痰和活动后气促严重者可导致呼吸功能障碍早期诊断并用红霉素治疗预后好全球发病情况：目前尚无统计资料除日本外，韩国报道次之另外台湾、中国大陆、新加坡、马来西亚均有报道美国、英国、法国、意大利等欧美国家也有报道，但一半以上是亚裔移民目前认为DPB是主要发生在东亚人种的疾病日本发病情况：1980年-1982年和1988年2次全国性DPB调查结论：（1）本病遍及日本各地，无地区分布差异（2）患病性别：男女之比为1.4：1，男性稍高（3）发病年龄从10-80岁各年龄组均有分布，以40-50岁为发病高峰(4)推算患病率为11.1/10万（5）发病与吸入刺激性气体及吸烟无密切关系（6）84.8%患者合并慢性副鼻窦炎或有既往史,20.0%患者有慢性副鼻窦炎家族史（7）发病的最初诊断常为其他呼吸道疾病,如慢性支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺气肿等占90%，而诊断为DPB的仅占10.0%我国大陆报道情况：1996年:中华结核和呼吸杂志上刘又宁TBLB王厚东开胸肺活检2008年底:大陆文献报道已达168例上海市肺科医院2001-2008年诊断100余例国内目前尚无流行病学调查资料168例分析结果:1.男性发病多于女性(101/67,1.5:1)2．发病年龄：7-82yr.平均45.36起病年龄35yr:38%３．均为汉族４．90%以上有副鼻窦炎５．与吸烟无关６．家族遗传倾向1.8%(3/168)7.冷凝集试验阳性率44.9%(66/147)8.HLA-B54阳性率：41.7%(15/36)9.下呼吸道感染菌：以绿脓杆菌占多数（45.9%，56/122）；少数为肺炎克雷白杆菌（6.6%，8/122）和流感嗜血杆菌（3.3%，4/122）10.肺功能改变：绝大多数为中度阻塞性通气障碍,弥散功能绝大多数正常,极个别降低11.初诊误诊率约76.4%12.最常误诊的病种：ＣＯＰＤ﹥支气管扩张﹥肺结核﹥ＩＬＤ﹥肺癌﹥结节病13.大环内酯类抗生素治疗绝大部分预后好14.中国大陆DPB患者的临床，影像和病理学特征与日本病例相似病因：至今不清相关因素DPB同时患有慢性鼻窦炎者占80%以上DPB呈慢性气道炎症改变冷凝集试验多阳性及红霉素疗效好，推测与肺炎支原体感染有关1感染：2与遗传有关本病有家族发病倾向日本人HLA-B54（人类白细胞抗原BW54）多阳性（63.2%）韩国人HLA-B55-Cwl-A11和B62-A11阳性率高,提示HLA-A11与疾病有高度相关性DPB疾病易感基因位于第6号染色体的HLA-B54和HLA-A11之间冷凝集效价的升高也被认为与免疫异常有关强酸烟雾、氯气、溶媒性气体、化学药品和各种粉尘等易致本病3刺激性有害气体吸入与大气污染：临床表现慢性副鼻窦炎：超过80%的患者有/或曾患慢性副鼻窦炎有些无症状，影像学显示有副鼻窦炎慢性咳嗽和较多量的脓痰是常见症状活动后的呼吸困难：随病情进展逐渐出现肺部听诊：常可闻及细小湿罗音或哮鸣音，或两者同时存在低氧血症：由于反复感染，逐渐出现低氧血症严重者合并高碳酸血症、肺动脉高压、肺心病等死亡原因：多为慢性呼吸衰竭辅助检查痰菌检查：呼吸道感染致病菌以流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌为常见血清冷凝集试验(CHA)效价往往增高其他实验室检查主要提示慢性非特异性炎症肺功能及动脉血气检查：肺功能显示明显的气流受限FEV1/FVC%往往降低（70%）肺活量降低（80%的预计值）功能残气量通常增加（RV150%预计值）低氧血症(PaO280mmHg)影像学检查：1、胸部X线：两肺弥漫性分布的颗粒样小结节状阴影，下肺明显有过度充气后期出现卷发影和轨道征等支气管扩张表现2、胸部HRCT：两肺弥漫分布的小叶中心性颗粒样结节严重时可出现两下肺为主的囊状支气管扩张对诊断非常有帮助3、副鼻窦CT：显示副鼻窦积液、粘膜增厚、窦腔缩小或闭合等诊断方法详实的病史全面的体检相关的辅助检查排除其他疾病诊断标准临床诊断标准（日本厚生省1998年第二次修订的临床诊断标准）必须项目1持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难2合并有慢性副鼻窦炎或有既往史3胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影参考项目1胸部听诊断续性湿罗音2FEV1/FVC%70%以及低氧血症（PaO280mmHg）3血清冷凝集试验(CHA)效价增高（1：64以上）确诊：必须项目1，2，3，加上参考项目中的2项以上一般诊断：必须项目1，2，3可疑诊断：必须项目1，2病理诊断大体标本:肺表面弥漫分布多个细小灰白色结节,触之有细沙样,颗粒样不平感切面可见广泛细支气管为中心的结节,有时可见支气管扩张显微镜下组织病理学特点:主要特点:细支气管和呼吸性细支气管全壁炎而其他肺组织区域可以完全正常1管壁增厚,淋巴细胞,浆细胞和组织细胞浸润2细支气管管腔狭窄、阻塞3肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变鉴别诊断常易误诊的疾病:慢支,肺气肿支气管扩张支气管哮喘粟粒型肺结核结节病肺泡细胞癌肺淋巴管癌病间质性肺疾病等从临床特征上包括病史,临床表现,肺功能改变等方面容易混淆的疾病慢性支气管炎，肺气肿DPB吸烟史+-副鼻窦炎？+X胸片两下肺为主的肺纹理粗乱两肺弥漫分布的小结节影HRCT两下叶为主的肺纹理粗乱两肺均匀分布的小叶中心大量低密度含气囊泡或肺大泡性结节冷凝集试验+/-大多阳性支气管扩张支气管哮喘DPB咳痰大量脓痰脓痰不突出可有脓痰气促不甚突出阵发性，明显持续，进行性加重副鼻窦炎可有少有多有X线胸片两下肺为主的网织早期无明显异常弥漫分布的小结节状或卷发样阴影晚期同COPD影HRCT两下肺野气道呈囊可能正常或呈过均匀分布的小叶中状或柱状扩张度充气征心性结节X线及CT表现上需要鉴别的疾病慢支,肺气肿支气管扩张间质性肺疾病：UIP、BOOP、ACIF（airwaycenteredinterstitialfibrosis）粟粒型肺结核结节病肺淋巴管癌病肺泡细胞癌尘肺肺泡微石症UIP粟粒型肺结核COPACIFACIF新近发现了两种DPLD的新成员，即气道中心性肺间质纤维化（airwaycenteredinterstitialfibrosis，ACIF）和急性纤维蛋白机化性肺炎(acutefibrinousandorganizingpneumonia，AFOP)。ACIF的共同特点为:以慢性咳嗽和缓慢进展的呼吸困难为主要临床表现,肺功能呈限制性通气功能障碍,支气管肺泡灌洗液多有淋巴细胞增加,影像学表现为弥漫性网状结节影，伴气道壁增厚以及周围纤维化,病理表现为以细支气管为中心的间质纤维化；疗效和预后差，治疗以皮质激素为主，加用支气管扩张剂，但效果不佳。大约33%的患者在随访3～5年内死亡[1,5]。结节病肺泡细胞癌肺淋巴管癌病肺转移癌(肺淋巴管癌病)肺泡微石症尘肺病理改变主要为沿细支气管分布的炎性病变：1、DPB：定位于细支气管和呼吸性细支气管特点为细支气管全壁炎突出的变化为管壁肥厚明显其余部位肺组织结构正常（HRCT上两肺分布均匀）2、RBILD：呼吸性细支气管炎症及周围肺泡内大量巨噬细胞聚集（HRCT上病变以肺门分布为主）3、外源性过敏性肺泡炎（EAA）：小气道壁及其周围肺组织炎症，较多的淋巴细胞浸润（HRCT上以中上肺野分布为主，有时有过敏史）4、COP：特点沿着小气道分布，小气道和肺泡腔内大量肉芽组织填充5、气道中心性肺间质纤维化（airwaycenteredinterstitialfibrosis,ACIF）：以呼吸性细支气管为中心的间质性肺纤维化诊断难度：不大影像学改变:最具特征性。多数病例X线可见两肺弥漫性分布的小结节影,高分辨CT示结节为小叶中心型（往往是提醒DPB诊断的主要线索来源）病理变化特点：细支气管全壁炎参考鼻窦炎病史确立诊断除外其他易混淆的疾病其他参考指征可提高诊断的正确性：DLCO正常血清冷凝集效价升高协助诊断HLA-BW54阳性大环内酯类抗生素治疗有效小叶中心性弥漫性结节对临床诊断最有帮助以大环内酯类抗生素为主的综合治疗大环内酯类抗生素治疗皮质激素及非甾体类药物的抗炎治疗其他抗感染药物氧疗对症、支持疗法一、大环内酯类抗生素治疗：以红霉素为例：原则：小剂量（200-600mg/d）、长期用药（至少6个月）用法:0.2-0.6g/d,可分2-3次用,至少用6月以上；病情发展的病例可持续用药2年以上；最长有人用至3年以上；平均用药20个月优点：疗效确切，发生菌群交替少缺点：胃肠道副作用治疗机制：不甚明了（1）与其抗炎作用有关和潜在的免疫调节作用有关，与抗感染作用不大相关证据：在细菌并未清除的情况下，DPB症状改善红霉素在痰液和血清中的浓度远远低于主要致病菌的MIC但这种药物浓度可以抑制铜绿假单胞菌的生物被膜的形成红霉素的治疗作用主要来自于其抗炎作用:一方面提高宿主的防御机制:1）阻断气道上皮的氯离子通道，减少水和粘液分泌，减少DPB患者的痰量2）抑制中性粒细胞在炎症部位的聚集和活性：抑制气道上皮细胞分泌IL-8，IL-6和巨噬细胞集落刺激因子，抑制核因子κ—B和活性蛋白—1的分泌，抑制中性粒细胞释放LT-B4、过氧化物和弹性硬蛋白酶3）抑制末梢血淋巴细胞的增殖和活化,促进单核-巨噬细胞系统的增殖和分化等,抑制下呼吸道内的过度炎症另一方面抑制细菌的活性和毒力DPB早期多合并流感嗜血杆菌感染,晚期为绿脓杆菌感染1）红霉素抑制绿脓杆菌血凝素和生物被膜的产生2）减少细菌毒性代谢产物(弹性硬蛋白酶和蛋白酶)的产生3）抑制菌毛的形成二、皮质激素及非甾体类药物的抗炎治疗皮质激素：疗效不肯定，但应用普遍主要机理在于抗炎用法：强的松1-2mg/kg/d，待症状缓解后，渐渐减量疗程：短于大环内酯类药物非甾体类药物：可改变气道上皮离子和水的转运，减少黏液分泌但尚无临床对照研究证实其疗效三、其他抗感染药物：包括对绿脓杆菌和肺炎克雷白杆菌敏感的抗生素，如哌拉西林、环丙沙星、氨基糖苷类抗生素、头孢他定等三代头孢菌素类和碳氢酶烯类等四、氧疗、机械通气等五、对症、支持疗法：祛痰剂扩张支气管药物副鼻窦炎的治疗免疫增强剂等日本资料1970-1979：红霉素应用前：5年生存率仅为57.6%—58.6%—63%；出现绿脓杆菌感染后仅为8%；1980-1984年：用氟喹诺酮类抗生素治疗PA感染，5年生存率为72%10年生存率：非PA感染者为73%；PA感染后为12%1985—1990年：应用红霉素后，5年生存率达到91%—93.4%—97.4%死亡率从10%下降到2%左右。预后改善十分明显早期诊断，早期治疗，DPB是可以治愈的ArataAzumaandShojiKudoh.DPBinEastAsia,Respirology,2006;11:249-261治疗方面形成了一套完整的综合治疗方案治疗成功率达100%５年生存率96.1％DPB综合治疗方案包括五方面：一、大环类酯类抗生素：以阿奇霉素为主起初剂量0.5g/d,静脉给药，715天临床表现及影像学变化明显好转后改为0.5g/d,口服每周连服3日长期维持至少6个月定期随访直至病灶完全吸收二、皮质激素：与大环内酯类抗生素同时使用通常予以甲基强的松龙1-2mg/kg/d，静脉用药715天临床表现及影像学变化明显好转后改为强的松口服，0.5mg/kg/d逐渐减量总疗程至少6个月主要益处：利用其抗炎作用，短期内（1-3天内）改善症状和影像学病变三、其他抗生素：1、主要针对铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌等细菌感染的抗生素2、包括：哌拉西林，氨基糖苷类抗生素，氟喹诺酮类(环丙沙星），三代头孢菌素类以及碳氢酶烯类抗生素等益处：明显增加了疗效四、氧疗：有低氧血症病例予以鼻导管吸氧，必要时进行机械通气辅助治疗益处：改