前列地尔注射液

partone——前沿背景一、简介（前列地尔）前列地尔（ＰＧＥ１）为内源性血管舒张药，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用，治疗效果确切，优于外源性药物。4一、简介（脂质微球）将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂,是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系,其中平均粒径200和50nm的乳粒分别被称为脂质微球(lipidmicrospheres,LM)及脂质毫微球(lipidnanospheres,LN)2020/2/225脂微球跨膜机理细胞膜融合作用（Fusion）占60%细胞胞饮作用（Endocytosis）占40%2020/2/226脂微球与红细胞直径比130-502020/2/227前列地尔卵磷脂软基质油0.2µm一、简介（凯时）将PGE1封入直径为0.2μm的脂微球中,给药剂量仅为PGE1粉针剂的1/10,极大地降低了副作用。2020/2/228第一代：传统工艺、无菌粉针剂第二代：环糊精包合物（保达新）第三代：脂微球载体制剂（凯时）二、剂型比较2020/2/229第一代剂型为前列地尔的普通粉针剂，其副作用多，半衰期短，具有热的不稳定性，不具备靶向性。９０％以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床上的推广。2020/2/2210第二代环糊精包合物，也就是PGE1-CD。减少了一部分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注射用的辅料是存在风险的。2020/2/2211第三代（优势）靶向长效高效安全方便靶向性聚集在病变血管，在病变局部发挥强大作用。每日一次给药，药效持续作用24小时。只需使用传统粉针剂1/10的用量，能够达到更好的效果。副反应发生率不到传统粉针剂1/10，无严重不良反应发生。每日一次，静推或静滴，可以在门诊及住院使用。2020/2/2212前列地尔的靶向性病变血管痉挛血管病变情况下前列地尔1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。2020/2/2213血管痉挛、血管壁皱褶血管壁硬化、粗糙血管内皮细胞间隙扩大血流由层流变为湍流流速变为异常前列地尔在病变部位靶向沉积靶向机制2020/2/2214荧光标记的---前列地尔病变血管壁前列地尔的靶向性2020/2/22152、脂微球制剂：经肺循环仅10%被灭活，达到持续有效血药浓度1、传统制剂：经肺循环80%被灭活，无法达到有效血药浓度持续性作用机理肺部灭活率由90%降至10%2020/2/2216持续性的比较前列地尔注射液与传统制剂药效对比01020304050601520253035404550556065血栓形成抑制率%LipoPGE1PGE1-CD2020/2/2217第三代（缺点）前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要０～５℃的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷链保存费用。2020/2/22新剂型前列地尔脂微球干乳剂注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体注射用前列地尔胶束外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳）2020/2/2219脂微球干乳剂(优帝尔)保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。（无需冷藏、不怕冻结）2020/2/22质量评价剂型特点载药/释药行为乳粒大小与分布药动学稳定性2020/2/22载药/释药行为普通注粉针剂全身血管无靶向性水溶性释药经肺一次灭活效价70%~80%2020/2/22载药/释药行为脂微球病变血管壁靶向特殊亲和力肺部失活2020/2/22药动学以3H标记的静脉给予大鼠5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢下降至消失。主要分布在肾、肝、肺组织中，在中枢神经系统、眼球和睾丸内含量最低。主要与血浆蛋白结合。在血中代谢较快。其代谢产物（13、14-二氢-15-酮-PGE1）主要通过肾脏排泄。给药后24小时内尿中排泄大约90%，其余经粪便排泄。2020/2/22药动学半衰期普通粉针剂凯时3~5min明显延长持续时间12~24h2020/2/22稳定性试验前列地尔脂微球载体制剂在生理盐水和葡萄糖注射液中的稳定性研究pH值及外观的变化含量及有关物质的变化平均粒径、90%累积粒径的变化2020/2/22THEEND2020/2/2250ml生理盐水100mL生理盐水50ml5%葡萄糖注射液100ml5%葡萄糖注射液A(0.2μg/ml)B(0.1μg/ml)C(0.2μg/ml)D(0.1μg/ml)外观及pH值的变化前列地尔脂微球载体制剂10μg0、2、4h（25℃、避光）测定pH,观察外观结果供试品2020/2/22外观及pH值的变化结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体；pH值在4.0～6.0，无显著变化。2020/2/22含量及有关物质的变化精密称取A1对照品2.5mg置于25ml棕色量瓶对照品贮备液置25mL量瓶中加流动相稀释至刻度5ml无水乙醇溶解水稀释至刻度A1对照品溶液精密量取5mlA1对照品溶液供试品20μLHPLC20μLHPLC结果2020/2/22含量及有关物质的变化2020/2/22平均粒径、90%累积粒径的变化仪器：静态激光散射计条件：温度25℃，散射角为90°1ml供试品小心加入样品管（无气泡）供试品温度达到25℃结果测定平均粒径、90%累积粒径2020/2/22平均粒径、90%累积粒径的变化2020/2/22平均粒径、90%累积粒径的变化乳粒粒径为本品的重要质控指标，国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm；2020/2/22平均粒径、90%累积粒径的变化临床应用一、普通粉针剂型1.1副作用：静脉滴注多有不同程度的灼样肿胀痛或瘙痒．有的病人沿静脉皮肤出现“红线”，一般都能耐受，滴注过快时疼痛加重，疼痛和“红线”在停止注射后消失，但有的则出现非感染性静脉炎。另外也可能产生恶心、呕吐等消化系统不良反应以及头痛．头晕等神经系统不良反应。1.2原因：一是前列地尔本身有扩张血管和收缩胃肠道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大剂量(100～200ug)、长时闻(5h以上)持续静脉维持给药；二是个体差异，同一批PGE，冻干粉针剂，不同的人静脉滴注，有的没有感到疼痛，只是胀或痒，而有的却感到疼痛；三是PGE的合成工艺不同，即使冻干粉针剂的生产工艺相同，患者静脉滴注的感觉仍然不同，疗效亦有差异；四是PGE。冻干粉针需冷藏运输保存，但一些销售商并未按照该药的储存要求进行运输和冷藏，而是常温下运输和储存于仓库或者柜台。经检验常温下储存5个月以上的PGE，，均有不同程度的质量问题。1.3临床应用：由于副作用较大，极少用于临床二、前列地尔冻干粉(环糊精包合物)2.1副作用：环糊精作为注射用辅料尚有一定的风险．尤其是β一环糊精注射给药时，肾毒性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射部位坏死。2.2临床应用：用于治疗第III、第IV期慢性阻塞性动脉疾病三、脂肪乳水针注射剂（凯时）3.1副作用：与普通粉针剂类似，但是不良反应概率大大降低。3.2特点：①靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位；②持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低；③高效性：仅需传统剂型1／10的给药量；④低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应；⑤使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。3.2临床应用：治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。动脉导管依赖性先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。用于慢性肝炎的辅助治疗。