29药物性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）佛山市南海区第六人民医院何鼎淳特点发生在个体的一小部分很难预测主要临床问题；经常危及生命急性肝衰竭的主要原因药品退市或被限制广泛使用的原因药品撤市的例子异烟酰异丙肼1956异丁芬酸(inEuropeonly)1975替尼酸1979苯恶洛芬1982哌克昔林(inFrance)1985地来洛尔(inPortugal,Ireland)1990溴芬酸1998曲格列酮2000奈法唑酮2004假设的机制机制通常涉及代谢产物--影响关键生化功能--特异性免疫反应只有少数药物实验证据证明这些假设机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡--环境因子--遗传多态性药物代谢异常机制1相反应解毒肝药酶：细胞色素P450酶系（CYP）增强毒性当解毒酶被抑制增强毒性的酶被诱导肝损伤药物代谢异常机制2相反应当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。药物还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙酰化甲基化结合降低脂溶性，促进在肾脏排泄代谢特异质DILI：与CYP系统相关1相药物代谢酶CYP的遗传多态性与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。代谢特异质DILI：与CYP系统相关2相药物代谢酶遗传多态性1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)苯巴比妥苯妥英钠抗惊厥药作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物NAPQI生成抑制UGTS活性肝损伤2相药物代谢酶遗传多态性2）N-乙酰转移酶2（NAT2)其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。3)谷胱甘肽S转移酶（GST）在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。2相药物代谢酶遗传多态性3）线粒体酶：线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。------LucenaMI，Garcia-MartinE，AndradeRJ，etal.Mitochondrialsuperoxidedismutaseandglutathioneperoxidesinidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.Hepatology，2010，52：303-312.2相药物代谢酶遗传多态性4）跨膜转运蛋白药物及其代谢产物转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。------PaddaMs，SanchezM，AkhtarAJ，etal.Drug-inducedcholestasisHepatology，2011,53:1377-1387.通过转运蛋白肝细胞2相药物代谢酶遗传多态性5）人类白细胞抗原（HLA）免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。------TujiosSFontanaRJ.Mechanismsofdrug-inducedliverinjury:frombedsidetobench.NatRevGastroenterolHepatol，2011,8:202-211.药物介导的免疫损伤机制1）药物+特异性蛋白抗原2）激发Th2诱导B细胞嗜酸性粒细胞汇管区3）激活NK细胞和NKT细胞ADCC直接杀伤4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤免疫特异质DILI通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用。药物的中间代谢产物树突状细胞MHCⅠMHCⅡ特异性细胞的T细胞B细胞介导抗加合抗体肝损伤抗体/补体依赖性细胞毒介导免疫介导的肝损伤特点1）不可预测性；2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象；3）与用药剂量和疗程无关；4）在实验动物模型上常无法复制；5）具有免疫异常的特征；6）可有肝外组织器官损害的表现。新DILI概念1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。两者协同作用2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。由新概念定义的DILI发病机制三个主要连续的步骤：1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）；2）触发免疫反应（外源性途径）3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤DILI的临床表型（一）临床生化指标的阈值符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准：1、ALT水平≥5ULN；2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶或γ-GT升高，但没有骨病者；3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。（二）确定DILI的类型肝损伤类型由R值确定R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)肝细胞型：R≥5混合型：2R5胆汁淤积型：R≤2陈成伟.药物与中毒性肝病[M].上海：上海科学技术出版社，2013（三）DILI病理半定量评分系统DILI的诊断一、诊断评估1、因果关系评估：明确：可能性95%高度可能：可能性为75%~95%很可能：可能性为50%~75%可能：可能性为25%~50%不可能：可能性为25%信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。DILI的诊断2、严重指数评估1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR1.5。2+（中度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5。3+（重度）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且需住院治疗。4+（急性肝衰竭）：ALT、ALP水平升高，TBIL≥42.5umol/L（2.5mg/L)，INR≥1.5，且至少出现下述之一：（1）有肝功能失代偿征象；（2）出现认为与DILI相关的其他器官功能衰竭。5+（致命）：因DILI死亡或需要进行肝移植。指标评分指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系5．除外其他非药物因素（1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞15天+1（3）停药时间≤15天+12.停药反应（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6个主要因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％+2（3）可除外4～5个主要因素0（3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4个（4）高度可能为非药物因素-2-33.危险因素6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄≥55岁+1（3）无相关报道0年龄＜55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值，但同时合并使用其他药物）+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-3（4）未再用药01993年Danan的量化评分表Danan的量化评分表最后判断非常可能：8很可能：6~8可能：3~5不像：1~2无关：≤0•慢代谢型药物除外RousselUclaf因果关系评估法（RUCAM）RUCAM因果关系评分法.doc高度可能：8很可能：6~8可能：3~5不可能：1~2排除：≤0RUCAM操作细则一、R值计算及注意点R=(ALT实测值/ALTULN)/(ALP实测值/ALPULN)1、ULN为正常值上限2、肝细胞型：R≥53、混合型：2R54、胆汁淤积型：R≤2注意：（ALP水平升高：儿童、骨病患者、妊娠妇女）RUCAM操作细则二、7类因素的计分方法（一）从服药到起病时间（TTO）：“潜伏期”从服药第1日（0d）到出现第1个提示DILI的症状、体征或实验室检查异常（不论哪一项首先出现）。RUCAM因果关系评分法.doc但对慢代谢药物，如胺碘酮、来氟米特、克拉维酸盐等例外，这些药物的肝损伤可发生在停药后30天，甚至达到数年。二、7类因素的计分方法（二）病程如果仍继续用药，则此项记0分。若停药后ALT下降没有超过50%，或ALT复升，计为-2分。要求对肝细胞型患者在停药后随访30日。要求对胆汁淤积型及混合型患者在停药后随访180日。ALT水平下降的百分数=100%×（ALT峰值-ALT值）/（ALT峰值-ALTULN）二、7类因素的计分方法（三）危险因素1、饮酒：每天折合乙醇量20g（女性）或30g（男性）2、妊娠：界定为在肝损害起病后90天内发生的妊娠（四）同时应用的药物1、该项目不考虑肝损伤类型2、无同时服用其他药物，或其他药物（甚至已知肝损药物）服用与肝损伤起病时间不符，则不计分。3、对未知可引起肝损伤的药物，通常妥善的处理办法是采用5~90天作为“提示性或相符的时间”4、对已知可引起肝毒性的药物，则采用已被认可的肝损伤潜伏期。二、7类因素的计分方法（五）非药物性肝损伤因素1、组I：HAV、HBV、HCV（急性）、胆道梗阻、酗酒、新近发生过低血压（休克肝）2、组Ⅱ：CMV、EBV、疱疹病毒感染3、组I病因较好排除，组Ⅱ病因的排除主要靠临床表现和病史。（六）药物以往的肝损伤信息1、该项目评分不考虑肝损伤类型2、如说明书不可靠，本项评分将特别困难3、专家们也有可能不认同许多药物潜在的相对肝毒性二、7类因素的计分方法（七）对药物再刺激的应答情况1、阳性：再次单独应用该药物引起了ALT双倍升高（肝细胞型），或ALP或TBIL水平双倍升高（混合型或胆汁淤积型），计3分2、相容：在急性肝损伤期间再次应用该药，且ALT、ALP或TBIL水平出现双倍升高，计1分问题一：如在ULN范围内的双倍升高能否看作是一种阳性再刺激结果？问题二：评估时机、疗程和剂量以及检测的频率和时机均未确切的界定以排除法为主的诊断思路胆流异常自身免疫性肝炎代谢遗传性肝病超声，CTANA铁蛋白水平MRISMA血浆铜蓝蛋白ERCPAMAα1抗胰酶蛋白肝活检MRCPDILI可能病毒性肝炎酒精性肝病血液动力学RUCAM量表抗HAV-IgM饮酒史低血压HBsAg酒精水平休克抗HCVAST/ALT2心力衰竭抗HEV脉管闭塞DILI的治疗1、原则：关键是早发现、早停药2、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物3、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能4、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物（1）CYP450酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑（2）CYP450酶系诱导剂：利福平、巴比妥酸盐、地塞米松、奥美拉唑DILI的治疗1、ALT8