56吡柔比星：乳腺癌临床研究

依比路（吡柔比星）产品特性与重要临床研究主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究蒽环类抗肿瘤药物的发展简史1950s1960s1960-1970s1979放线菌素D柔红霉素/多柔比星首个证实有抗肿瘤活性的抗生素多柔比星有效治疗一系列实体瘤和白血病，但心脏毒性与脱发较明显表柔比星伊达比星疗效与多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氢吡喃衍生物MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.吡柔比星的化学结构式MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.OOOOCH3OOHOHOOONH2HOCH3多柔比星分子式：C27H29O11N分子量：579.98ONH2HOCH3表柔比星分子式：C27H29NO11分子量：579.98吡柔比星分子式：C32H37NO12分子量：664.10共同的母环吡柔比星的药理作用•半合成蒽环类抗癌药•进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间–干扰转录过程–阻止mRNA合成–抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性–干扰DNA合成•因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌活性。依比路产品说明书吡柔比星的药代动力学特点•静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1•组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1•消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3•有选择性作用于瘤细胞的作用1•人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右1•6小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3•主要经胆道从粪便排出21.依比路产品说明书.2.新编药物学第17版,人民卫生出版社2011年1月第17版PP743.3.MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.20001000100101浓度(ng/ml()0122436486072时间(小时)吡柔比星醇(血浆)吡柔比星(细胞)阿霉素(血浆)阿霉素(细胞)吡柔比星(血浆)阿霉素醇(血浆)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究吡柔比星：最初的临床前研究发现MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.作者年份主要发现Umezawa1979较阿霉素改善白血病疗效(老鼠模型)，急性心脏毒性更少Dantchev1979心脏毒性与脱发的发生率少于柔红霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982对白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和结肠腺癌38的作用与多柔比星相当或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在细胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反应(体外试验)Tapiero1984在弗兰德白血病细胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，与细胞毒性相关主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究推荐的II期研究给药方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期临床结果汇总•最大耐受剂量55-66.6mg/m2•剂量限制性毒性：白细胞减少–发生时间：d14–缓解时间：治疗后21天•其他不良事件的总体发生率轻微–血小板减少–贫血–厌食–恶心–呕吐–脱发MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.吡柔比星：II期临床结果–乳腺癌MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.BCN既往化疗(阿霉素)ORR(%)Abe19865638(16)23Kleeberg199032925Scheithauer19907130(17)31Lenk1990141421Dittrich198919NR47Mathe19863229(16)28Kerbrat198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2吡柔比星：相关研究介绍•乳腺癌–早期乳腺癌•辅助•新辅助–转移性乳腺癌辅助：CPFvs.CEF•研究设计•基线特征•病理学诊断为非转移性原发浸润性乳腺癌•未接受新辅助治疗•ECOGPS1CPFCEFR•环磷酰胺：500mg/m2•吡柔比星：40mg/m2•5-FU：500mg/m2•q3w×6•环磷酰胺：500mg/m2表柔比星：75-100mg/m2•5-FU：500mg/m2•q3w×6手术后LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.CPF(n=233)CEF(n=623)P值淋巴结阳性率(%)25.325.8NSER阳性率(%)63.361.2NSHER2阳性率20.026.20.069辅助：CPFvs.CEF–RFS的分层分析•每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95%CI0.7481.228[0.551,2.291]0.3880.809[0.499,1.310]0.3320.753[0.425,1.336]0.8111.092[0.553,2.234]0.6460.857[0.444,1.656]0.6040.850[0.459,1.573]0.9530.982[0.532,1.810]0.2970.706[0.367,1.358]0.2890.717[0.388,1.325]0.7631.106[0.575,2.127]0.8721.055[0.548,2.034]0.4470.789[0.428,1.454]0.5200.843[0.502,1.417]0.9260.958[0.388,2.366]0.9611.021[0.451,2.310]0.4890.810[0.446,1.472]0.5620.876[0.561,1.369]年龄年轻年老月经绝经前绝经后肿瘤大小≤2cm2cm淋巴结阴性阳性雌激素受体阴性阳性孕激素受体阴性阳性Her-2阴性阳性亚型三阴性LuminalA全组辅助：CPFvs.CEF–RFS&OS(中位随访41个月)LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.每3周CPF的疗效与标准CEF相似，可用于乳腺癌辅助治疗研究结论1.00.80.60.40.200122436486072时间(月)RFSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.561RFSOS1.00.80.60.40.200122436486072时间(月)OSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.783辅助：FPCvs.FEC•研究设计•基线特征•术后病理学诊断为乳腺癌•KPS70•肝肾、器官功能正常•无转移FPCFECR•氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1•吡柔比星：40mg/m2，d1•环磷酰胺：500mg/m2d1•q21-28d×6•氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1•表柔比星：50mg/m2，d1•环磷酰胺：500mg/m2d1•q21-28d×6主要终点：OSLiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)FEC(n=363)中位年龄(范围)(岁)48(26-77)48(25-65)绝经：前/后(%)61/3964/36浸润性：导管癌/小叶癌(%)78/2273/27分级：I/II/III(%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/-(%)79/2185/15病理大小(cm)2.5(0.5-6.0)3.0(0.5-7.0)淋巴结：+/-(%)62/3853/47辅助：FPCvs.FEC–OS(中位随访71个月)LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)：5年88.7%FEC(n=363)：5年85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000时间(天)OS辅助：FPCvs.FEC–不良事件LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC方案安全，长期生存率优于FEC，可推荐作为中国乳腺癌患者的术后辅助化疗方案研究结论毒性(%)FPCFEC1级2级3级4级1级2级3级4级白细胞减少8.912.716.46.26.615.220.79.9血小板减少13.71.71.40.311.61.73.90.3恶心,呕吐8.26.57.91.77.711.618.53.6腹泻9.21.04.80.38.83.92.50.3便秘12.00.3009.10.300口腔溃疡11.30.70.708.50.60.60脱发11.60.30.308.52.22.21.9ALT升高11.33.11.00.310.51.41.40AST升高11.32.41.4010.50.80.80BUN升高12.72.40010.70.30.30.3Cr升高12.73.1009.90.30.30.3吡柔比星：相关研究介绍•乳腺癌–早期乳腺癌•辅助•新辅助–转移性乳腺癌新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星•研究设计•研究结果•II-III期乳腺癌•就诊前未接受过化疗、放疗及内分泌治疗•排除合并心、脑血管、肝肾和造血系统等严重疾病•KPS70DE/DP2周期•多西他赛：75mg/m2•表柔比星：70-80mg/m2•吡柔比星：50mg/m2•q21d×2-6周期手术换方案继续化疗手术无效有效N=160DE/DP完成周期数：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手术(%)100手术：保乳/改良根治术27/133N=160DE/DP中位年龄(范围)(岁)47(22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117;36LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星–疗效疗效N=160ORR(%)90CR(%)26PR(%)64SD(%)8PD(%)2PCR(%)7tpCR(%)226.762.211.1025.265.272.6010203040506070CRPRSDPD表柔比星(n=45)吡柔比星(n=115)患者(%)P=0.5865•吡柔比星的肿瘤临床缓解情况与表柔比星相似，无显著性差异LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星–毒性•常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐•脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集落刺激因子支持治疗•2例出现败血症•无死亡病例LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.多西他赛联合表柔比星或吡柔比星新辅助治疗乳腺癌疗效较好，耐受性可以接受研究结论新辅助：DPCvs.TPC•局部进展期(IIB-IIIC)•20-65岁•初次治疗•无其他并发肿瘤•ECOGPS2•预期生存12个月DPCTPCR•多西他赛：75mg/m2•吡柔比星：40mg/m2•环磷酰胺：600mg/m2•q21d×4•紫杉醇：175mg/m2•吡柔比星：40mg/m2•环磷酰胺：6