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2020/2/18第三章酰化反应1第三章酰化反应ChapterThirdAcylationReaction2020/2/18第三章酰化反应2概述1定义：有机物分子中O、N、C、S原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化、硫酰化RCOLNu-H+RCONu+HL酰化剂被酰化物L:X,OCOR,OH,OR',NHRNu:R'O(O),R''NH(N),Ar(C)RCO酰基2020/2/18第三章酰化反应33、意义：对含有羧基、羟基、氨基、巯基等药物的结构改造与修饰合成过程中作为中间体，也可做基团保护；2020/2/18第三章酰化反应4羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,常用的酰化试剂2020/2/18第三章酰化反应5第一节酰化机理单分子历程其中形成酰基正离子第一步为限速步骤，酰化速率仅与酰化剂的浓度有关，属于一级反应。2020/2/18第三章酰化反应6双分子历程反应速率与酰化剂和被酰化剂浓度都有关，是二级反应。2020/2/18第三章酰化反应7加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。在消除阶段,反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-RCOO-OH-OR-NH2-。影响因素酰化剂的活性：2020/2/18第三章酰化反应8酰化能力：RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻不利于反应进行2020/2/18第三章酰化反应9亲核能力越强越容易被酰化：R’NH2＞R’OH＞R’HR’:产生共轭效应，活性降低，例如芳环；R’的体积大，活性越低；被酰化剂的活性：2020/2/18第三章酰化反应10第一节氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应－酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应ROH+R'COOR+HLR'COL2020/2/18第三章酰化反应11一、醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)R-OH+R'COOHR'COOR+H2O2020/2/18第三章酰化反应12影响因素1、羧酸的影响羧酸的酸性越强，酰化能力越强羰基α位电子效应（诱导和共轭）立体效应的影响：如2，6－取代空间位阻较大的芳烃难于酰化；2020/2/18第三章酰化反应132、醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇RCRCROHORCOHO立体效应醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHPhCH2OH异丙醇叔丁醇V10.840.840.640.680.470.0262020/2/18第三章酰化反应14(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等RCOOHHRCOHOHROHCOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△HHOO3、催化剂的影响2020/2/18第三章酰化反应15(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,BF3,TiCl4,FeCl3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法RCOOHAlCl3RCOOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH3COOH+CH3(CH2)3OHPSO3H/CaSO4r.t.CH3COO(CH2)3CH3100%2020/2/18第三章酰化反应16(4)DCC二环己基碳二亚胺2020/2/18第三章酰化反应17OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%分子中具有敏感基团，用DCC/DMAP(二甲氨基吡啶）或DCC/PPY(４－吡咯烷基吡啶）2020/2/18第三章酰化反应182)羧酸酯为酰化剂RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH沸点低R'=CH3,CH2CH3沸点高R''例：局麻药丁卡因HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa△NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH2020/2/18第三章酰化反应19３）酸酐为酰化剂①H+催化2020/2/18第三章酰化反应20②Lewis酸催化OCRCOORAlCl3CROOCROAlCl3+2020/2/18第三章酰化反应21③碱催化:有机碱：吡啶，Et3NCH3OH+Ac2ODMAF回流CH3OAcC3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACCOOOOHCCH3C3H7CH3DMAF:对二甲氨基吡啶NNCH3CH32020/2/18第三章酰化反应22例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成NOHCH3CH3①(C2H5CO)2O/Py/△②HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3·HCl2020/2/18第三章酰化反应23混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOHCF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备+2020/2/18第三章酰化反应244）酰氯为酰化剂Lewis酸催化(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性Lewis酸催化2020/2/18第三章酰化反应25①无机碱：去酸剂②有机碱：Py,Et3N,DMAPNN4-吡咯烷基吡啶PPY：NNCH3CH3DMAP：碱催化2020/2/18第三章酰化反应26应用特点1、选择性酰化1，2－二醇的酰化2020/2/18第三章酰化反应27非1，2－二醇的酰化2020/2/18第三章酰化反应28NClOCR+NROCCOCl+OHPyRtCOOCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六甲基磷酰胺CH3H3CCH3COOCEt32020/2/18第三章酰化反应295)酰胺为酰化剂(活性酰胺)CRONRR'''N的共轭效应使酰胺酯化作用弱CRONNCRONNCRONNN将氮固定在缺电子环上NNCNNORCNNOHNNH+RCOOH++CO2CDI碳酰二咪唑2020/2/18第三章酰化反应30二、酚的氧酰化(用强酰化剂：酰氯、酸酐、活性酯)2020/2/18第三章酰化反应31酚的氧酰化的影响因素及应用特点课下自学内容