现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王 ――塞来昔布和他的亲友们

现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王——塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛10301030002陈硕NSAIDs家族百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题•平均每月开具100万份塞来昔布处方•平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布19601998年2006年全球第一个选择性COX-2抑制剂——塞来昔布获FDA批准在美国上市上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生塞来昔布获SFDA批准在中国上市成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛1镇痛但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类NSAIDs家族最新座次昔布类塞来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）COX-2抑制剂水杨酸类阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传统NSAIDSNSAIDsCOX-2抑制剂于99年后应用于临床2005年4月7日美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息环氧化酶-2(COX-2)的发现假说：COX存在两种异构体–Needleman,1990–基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)–诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):–Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992用X线衍射获得COX-1和COX-2结构–Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系–Kurumbailetal1996–设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆（我们的主角）罗非昔布——默沙东公司的万络（故去的基友）帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（忠实的兄弟）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。治疗疼痛的不同机制示意图阿片类药物（扬汤止沸）COX-2抑制剂（西乐葆®）（釜底抽薪）阻止疼痛的神经传导消除导致疼痛的炎症因子但是2000年以后的几年里，严谨的FDA大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰剂vs.NSAIDvs.萘普生vs.双氯芬酸vs.布洛芬0.11.010.0利于塞来昔布利于对照组0.33.0相对风险(95%CI)心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布vs.安慰剂,NSAIDs合用或单用塞来昔布每日剂量200mg随机对照试验的心血管安全性研究结论与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高–NSAIDs合用–单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬国际专家对“患者转用传统NSAIDs”的看法“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。”－Dr.FrankRuschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的。”----《FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明》2004年12月17日“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量220mgbid。除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药10日以上。”躺枪——FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制——2004年12月20日《FDA对萘普生的声明》02.04.06.08.0布洛芬800mgtid(N=1985)患者比例％新发高血压、高血压加重中枢或外周水肿西乐葆400mgbid(N=3987)布洛芬800mgtid(N=1985)西乐葆400mgbid(N=3987)2.7%*4.2%4.1%*6.2%*P0.05西乐葆vs布洛芬15项前瞻性研究的荟萃分析－White研究Whiteetal.TheAmericanJournalofCardiology,2002;89:425-430.00.51.01.52.0西乐葆(N=18,908)因CHF(充血性心力衰竭)入院的相对风险非选择性NSAIDs(N=11,606)未用NSAIDs(N=100,000)罗非昔布(N=14,583)1.0（对照）1.01.41.8Mamdanietal.Lancet,2004;363:1751-1756.加拿大临床评价科学研究院－Mamdani研究相对风险值Mamdanietal.ArchInternMed2003;163:481-86心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比平均年龄75岁56%女性5%有心梗高危因素9%有冠心病高危因素塞来昔布15,271例平均随访5.5个月1.201.000.901.0010123未使用塞来昔布罗非昔布萘普生其他传统NSAIDs修正比1.061.0011.000.981.171.211.730123心梗的相对风险使用昔布类或传统NSAIDs与未使用相比修正比Lévesqueetal.AnnInternMed2005;142(7),女性50%有高血压高危因素17%有冠心病高危因素事实胜于雄辩——两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验1.PreSAP试验:与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）2.ADAPT试验:与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。”－FDA2004年12月17日声明1997年美国各种疾病导致死亡统计白血病HIV哮喘宫颈癌霍奇金病死亡人数5,00010,00015,00020,00025,00016,68520,197NSAID16,500多发性胃肠损伤骨髓瘤10,5035,3384,4411,437–胃肠道不耐受:发生率高达50％–镜下溃疡:发生率15-25%–溃疡并发症:每年1-2%–伴有症状的溃疡/溃疡并发症:每年2–4%传统NSAIDs的胃肠道损伤传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%23%22%18%18%0%5%10%15%20%25%消炎痛(N=180)布洛芬(N=173)萘普生(N=247)双氯芬酸（N=461)Cheatum,etal.ClinTher.1999;21:992–1003.NSAIDs与胃肠道损伤传统NSAIDs:胃肠道损伤可以在1-2周内产生有一项研究显示:使用传统NSAIDs萘普生仅1周,即有19%的患者(6/32)发生胃镜下确定的溃疡1.另一项研究显示:使用传统NSAIDs萘普生仅1周,即有18%的患者(6/32)发生胃镜下确定的溃疡2.胶囊内窥镜研究:健康人使用“萘普生+奥美拉唑”仅2周,即有超过50%的受试者发生至少1处小肠粘膜溃疡样变3.00.511.52塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71％*患者服用的NSAIDs双氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid或者布洛芬800mgtid.=风险度=95%可信区间在5个临床试验中(n=2,742),服用塞来昔布患者的溃疡发生率较NSAIDs患者降低71％塞来昔布0.29(0.21to0.41)传统NSAIDs为1镜下溃疡发生率风险度(95%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.00.511.52*治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率†患者服用的NSAIDs双氯芬酸75mgbid或者布洛芬800mgtid.在一个大型临床试验中(n=7,968)，患者服用塞来昔布的严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45％严重上消化道事件0.55(0.26to1.14)严重上消化道事件+症状性溃疡0.61(0.39to0.96)风险度(95%Cl)传统NSAIDs为对照值1Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45％塞来昔布塞来昔布塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生＋PPI——小萘再次躺枪0123塞来昔布200mgBID2W,N=120萘普生500mgBID＋奥美拉唑20mgQD2W,N=118安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者P0.001P0.001Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH0.320.112.99小肠粘膜溃疡样变9倍时间（天）住院患者(%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95%CI）安慰剂组1.0罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6）传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）55%女性平均年龄7516%使用胃粘膜保护剂12%使用阿司匹林Mamdanietal.BMJ2002;325(7365):624-7塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs流行病学研究I塞来昔布的自白非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量研究显示,我具有卓越的全消化道安全性41项双盲、对照研究、两项长达3年的研究均未显示我心血管风险增高。传统NSAIDs的长期心血管安全性,目前FDA认为其缺乏研究我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统NSAIDs比是相似的,甚至在有些研究中,西乐葆还要好于后者。只有符合循证医学的临床证据,而不是各种理论假说,才能支持临床用药选择哦，所以用好我用对我才是关键哈。FDA-Meloxicam-说明书（未批准为COX-2抑制剂）：“…Themechanismofactionofmeloxicam,likethatofotherNSAIDs,mayberelatedtoprostaglandinsynthetase(cyclooxygenase)inhibition.”FDA-CELEBREX-说明书：“…ThemechanismofactionofCELEBREXisbelievedtobeduetoinhibitionofprostaglandinsynthesis,primarilyviainhibitionifcyclooxygenase-2(COX-2),andatthetherapeuticconcentrationsinhumans,CELEBREXdoesnotinhibitthecyclooxygenase-1(COX-1)isoenzyme…FDA认可的COX-2抑制剂只有塞来昔布、