大颗粒淋巴细胞白血病

12定义和分类大颗粒淋巴细胞（LGL）：LGL约占正常人外周血单个核细胞10—15%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8（+）T淋巴细胞NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒3大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病1993年LubomirSokoletat把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病—被所有病理学分类所接受LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性4大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少5LGL临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）短暂LGL淋巴细胞增多症（TNK）慢性LGL淋巴细胞增多症（NKT）惰性LGL白血病（TNK）侵袭性LGL白血病（NKT）克隆性生物行为多克隆良性多克隆/寡克隆良性单克隆恶性惰性单克隆恶性克隆性6反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3（+）T细胞，LGL计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内）NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病无症状患者冠以“良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症”更好7LGL白血病（LGLL)T细胞LGLL惰性T细胞LGLL侵袭性侵袭性NK细胞白血病慢性NK细胞淋巴细胞增多症中位年龄60y41y39y60.5y男：女1：12：11：17：1表型CD3（+）TCRαβCD8（+）CD57（+）CD16（+）CD3（+）TCRαβCD8（+）CD56（+）CD16（+）CD3（-）CD16（+）CD56（+）克隆性TCR基因重组TCR—β/γTCR—β/γKIR表达KIR表达EBV--+-HTLV血清反应性+——+8T细胞LGLL惰性T细胞LGLL侵袭性侵袭性NK细胞白血病慢性NK细胞淋巴细胞增多症临床表现1/3无症状，2/3有症状：细胞减少，巨脾，类风关所有患者：B症状，细胞减少，脏器肿大，淋巴腺病所有患者：B症状，细胞减少，脏器肿大，淋巴腺病60%无症状，40%有症状：细胞减少，血管炎，神经病，巨脾治疗观望等待，免疫抑制ALL样诱导治疗ALL样诱导治疗观望等待，免疫抑制预后好差非常差好核型大多数正常，10%显示不同核型异常多见6q(-)也可见复杂核型LGL白血病（LGLL)9流行病学LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例10病因病理LGLL病因并不清楚自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+细胞毒T细胞）极度扩张T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况----支持上述观点侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型？11临床表现◇惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20—40%患者◇B症状---发生于20—40%患者轻、中度脾肿大----20—50%患者肝脏肿大----10—20%患者淋巴结肿大少见类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者12临床表现T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大13LGLs在外周血计数为0.2—0.4*10^9/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大既往研究提示：90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数1.0*10^9/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数2.0*10^9/L血液学变化14血液学变化最新研究发现20-30%新诊断患者ANC0.5*10^9/L流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL15血液学变化6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究慢性NK细胞淋巴细胞增多、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭16血液学变化BM浸润程度（LGL白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻—LGL淋巴细胞增多17细胞减少的病因最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少（0.5*10^9/L）→感染机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）成人周期性中性粒细胞减少症----大部分患者往往伴有LGL白血病：48%T细胞LGL白血病，20%需要输血孔姆（+）AIHA罕见PRCA：8—19%患者：20%患者严重的血小板减少少见中性粒细胞减少贫血（11g/dl）血小板减少18自身免疫性疾病T细胞LGLL患者：40—60%可表现免疫异常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病：---25—33%患者---类风关、中性粒细胞减少、巨脾，非常类似T细胞LGLL伴类风关二者均有HLA—DR4单倍体高表达---表明二者可能为同一疾病不同临床症侯LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病LGLL伴发其他自身免疫性疾病侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关类风湿关节炎FELTY综合征SLE、Hashimoto’s甲状腺炎、Sjogren综合征19T细胞LGL白血病诊断标准25—30%患者循环LGL0.5*109/L大部分为淋巴细胞增多症：2—20*109/L惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型TCR基因重组---PCR、SouthernblotTCRγβ特征—流式和单抗慢性NK细胞白血病与NK细胞反应性多克隆扩张二者很难区别—KIR、异常核型T细胞LGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关B.特征性免疫表型表达A.外周血T细胞LGL持续扩张C.T细胞克隆性D.临床表现20慢性NK细胞白血病侵袭性上述两者类似细胞形态和免疫表型A+B+C---诊断必需无症状、T细胞LGL0.5*109/L---BM检查BM有克隆性LGL侵袭支持诊断T细胞LGL白血病诊断标准疾病急性发作、B症状、脏器肿大21T细胞LGL白血病诊断PBLGL0.5*109/LPBLGL0.5*109/LPBLGL0.5*109/L↓↓↓TCR基因重组（-）TCR基因重组（+）TCR基因重组（+）↓↓↓免疫表型免疫表型免疫表型CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD57（+）CD57（+）CD57（+）↓↓↓无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）↓↓诊断诊断确诊确诊不太可能可能1观察等待即可治疗6个月重复检查观察等待a.老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值无（B症状、细胞减少、感染、RA、巨脾）22鉴别诊断短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志23T细胞LGL白血病治疗反复感染类风关严重B症状异常血液学参数ANC0.5*109/LHB100g/LPLT50*109/L有临床试验无ECOGMTX10MG/M2QWMTX10MG/M2QW或PRED1MG、KG*30DCTX50-100MGQD或逐渐减量CY-A5-10MG/KGQDⅡ期：tipifarnib有效率50%-60%（Zarestra)4个月后判断有反应，继续治疗无反应1更改方案2CD2mAb(Siplizumab)3嘌呤类似物（福达华）4抗CD52Ab临床症状（60-70%）:24T细胞LGL白血病治疗血常规正常观察等待1.ATG+Pred+CY-A2.脾切：仅对孔姆（+）AIHA和ITP有效临床无症状（30%）:难治性血细胞↓：25N.K.C.白血病治疗强烈的ALL样化疗（CHOP无效）CR难治或进度CR1更改方案试验HDC、AlloSCT侵袭性26N.K.C.白血病治疗无症状，血指标正常症状或细胞减少观察等待即可治疗依据T细胞LGL白血病慢性NK细胞白血病/淋巴细胞增多27侵袭性NK细胞白血病1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株少见的高侵袭性疾患2001年WHO---成熟T和NK细胞肿瘤与EBV感染高度相关累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤疾患发展迅速，导致多脏器衰竭易并发肿瘤溶解综合症中位生存期2m28流行病学好发于青壮年，中位年龄39y中国、日本中位年龄34y白种人发病的中位年龄60y男女之比为2:1亚洲和南美洲发病者较多29临床表现80%-90%B症状：发热38.5℃,盗汗、体重↓浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前长期慢性无痛性---首发症状皮肤结节形成---首发症状活检---大颗粒淋巴细胞侵润---真皮层长期高热无感染表现80%黄疸、肝功能异常、LDH↑肝脾肿大，巨肝巨脾30明显髓外累及：CD56（+）决定皮肤软组织、消化道、中枢神经系统相应临床表现发热7天38.5℃肝脾肿大外周血2系或3系↓↓BM造血功能正常高甘油三脂或低FgBM淋巴结脾内：噬血C噬血原因：肿瘤细胞释放γ-IFN噬血细胞综合症临床表现31死亡原因暴发性短期内多脏器衰竭---以肝衰为主---其它脏器---心肺肾衰---死亡三系↓，凝血功能异常、肝衰PT↑---颅内出血对化疗反应差，中位生存期2m32实验室检查EBV感染：EBV抗体（+）初期WBC↑，以淋巴细胞为主---中性粒细胞、Hb、Bpc↓↓少数患者外周血见NK细胞---大颗粒淋巴细胞肝功能异常、LDH↑血小板20*109/L、凝血异常---DICBM：NK细胞（广泛或局灶性浸润）反应性噬血C、不典型单个核细胞33实验室检查BM活检：异常细胞---簇状或片状分布免疫表型：CD13（-）CD33（-）CD7(+)CD5（-）CD2（-）CD56(+)CD16(+/-)细胞表面CD3（-）胞浆内CD3（+）34NK细胞KIRs特征NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体（KIRs）示：CD94--NKG2杂二聚体每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs及CD94—NKG（2A、2B或2C）中一个KIR（+）NK细胞（一般正常应47.9%)若36%表示特征变化存在35NK细胞特征变异NK细胞特征变异见于EBV感染NK细胞LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现EBV感染的NK细胞