第七章 烷基化与酰基化反应

第七章烷基化与酰基化反应烷基化反应是指在有机化合物分子中的C、N、O等原子上引入烃基的反应，包括引入烷基、烯基、炔基、芳基等，其中以引入烷基最为重要。广泛的烷基化还包括在有机化合物分子中的C、N、O原子上引入羧甲基、羟甲基、氯甲基、氰乙基等基团的反应。酰基化反应是指在有机化合物分子中的C、N、O、S等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反应。酰基是指从含氧酸的分子中除去羟基后所剩余的基团。RCOHO7.1C-烷基化反应有机芳环化合物在催化剂作用下，用卤代烷、烯烃等烷基化剂可以直接将烷基接到芳环上，称为C-烷基化反应。这种反应最初是在1877年，由巴黎大学的法国化学家傅列德尔(Friedel)和美国化学家克拉夫茨(Crafts)两人发现的。利用这类烷基化反应可以合成一系列烷基取代芳烃，在实验室和工业上的用途非常大。7.1.1C-烷基化剂C-烷基化反应中常用的烷基化剂有：卤代烷、烯烃和醇类等。1.卤代烷卤代烷的结构对烷基化反应的影响较大。（1）当卤代烷中的烷基相同而卤素原子不同时，则反应活性的顺序为：（2）当卤代烷中的卤素原子相同，而烷基不同时，则有下列反应活性顺序：2.烯烃烯烃也是最常见的烷基化剂。一般可用三氯化铝作催化剂，也可用三氟化硼、氟化氢作催化剂，效果也很好。RClRBrRICH2XR3CXR2CHXRCH2XCH3X3.醇类醇类也可作烷基化剂，但催化剂选用硫酸、氯化锌较多。醚类虽然也可参与烷基化反应，但应用较少。4.关于C-烷基化反应应注意的两个问题（1）芳环上的取代基对C-烷基化反应影响。a、当环上有烷基等给电子基团时，烷基化反应容易进行。b、当环上有-NH2、-OR、-OH等给电子基团时，因其可以与催化剂络合，而降低芳环上的电子云密度，不利于烷基化反应的进行。c、当环上有卤原子、羰基、羧基等吸电子基时，则不容易进行烷基化反应。此时，必须选用多量的强催化剂和提高反应温度，才能进行烷基化反应。d、当芳环上有硝基时，烷基化反应就不能进行，但是由于硝基苯能溶解芳烃和三氯化铝，因此可以用作反应的溶剂。（2）烷基进入芳环的位置。在低温、低浓度、弱催化剂、反应时间又较短的条件下，烷基进入的位置遵循亲电取代反应规律。但如不在上述反应条件下，烷基进入的位置往往就缺乏规律。7.1.2催化剂芳香族化合物C-烷基化反应最初用的催化剂是三氯化铝，后来研究证明，其他许多催化剂也有同样的催化作用。现经常采用的有如下几种：路易斯酸：AlCl3＞FeCl3＞SbCl5＞SnCl4＞BF3＞TiCl4＞ZnCl2质子酸：HF＞H2SO4＞P205＞H3PO4、阳离子交换树脂酸性氧化物：SiO2-Al2O3、分子筛、M(Al2O3·SiO2)烷基铝三氯化铝是最常用的傅－克反应催化剂，其优点是价廉易得，催化活性好。缺点是有铝盐废液生成，有时由于副反应而不适用于活泼芳香族化合物(如酚、芳胺类)的烷基化反应。烷基铝的特点是能使烷基有选择地进入芳环上氨基或羟基的邻位。7.1.3C-烷基化反应历程1.用烯烃烷基化用烯烃烷基化，在用三氯化铝作催化剂时，还必须有微量能提供质子的共催化剂如氯化氢存在，才能进行烷基化反应。在用烯烃作烷基化剂时，只有乙烯和苯生成乙苯，而用碳原子数为3个以上的烯烃时，主要生成支链芳烃，如丙烯和苯生成异丙苯，异丁烯和苯生成叔丁苯。HCl（气）＋AlCl3（固）HCl[AlCl3]（溶液）σ+σ－HCl[AlCl3]σ+σ－HCRCH3快HCl[AlCl3]σ+σ－HCCH2RRHCCH3AlCl4RHCCH3AlCl4慢CHHCH2RAlCl4σ络合物2.用卤代烷烷基化RClAlCl3RCl:AlCl3分子络合物RAlCl4离子对或离子络合物σ+σ－一般认为，当R为叔烷基或仲烷基时，比较容易生成R＋或离子对，当R为伯烷基时，往往不易生成R＋，而是以分子络合物参加反应。慢RHAlCl4σ络合物RAlCl4R快HCl+AlCl33.用醇烷基化a、当以质子酸作催化剂，醇和氢质子首先结合成质子化醇，然后再离解成烷基正离子和水。b、如用无水三氯化铝作催化剂，则因醇烷基化生成的水会分解三氯化铝，所以需用与醇等摩尔比的三氯化铝。ROH+H+ROH2+R++H2O烷基化反应的活泼质点是按下面途径生成的：ArH+ROH+AlCl3ArR+Al(OH)Cl2+HClROH+AlCl3-HClROAlCl2R++AlOCl24、芳烃烷基化的特点（1）C-烷基化是连串反应；（2）C-烷基化是可逆反应；（3）烷基可能发生重排。7.2N-烷基化反应N-烷基化反应是指氨、脂肪族或芳香族胺类氨基中的氢原子被烷基取代，或者通过直接加成而在氮原子上引入烷基的反应。这是制取各种脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺的主要方法，在工业上应用十分广泛，其反应通式如下：NH3+RZRNH2+HZR'NH2+RZRZR'NHR+R'NHR+HZR'NR2+HZ7.2.1N-烷基化剂N-烷基化剂的种类很多，常用的有以下几类：(1)醇和醚：甲醇、乙醇、甲醚、乙醚、异丙醇、丁醇等。(2)卤烷：氯甲烷、碘甲烷、氯乙烷、溴乙烷、氯苄、氯乙酸、氯乙醇等。(3)酯：硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、对甲苯磺酸甲酯等。(4)环氧化合物：环氧乙烷、环氧氯丙烷等。(5)烯烃衍生物：丙烯腈、丙烯酸、丙烯酸甲酯等。(6)醛、酮：各种脂肪族和芳香族的醛、酮。7.2.2用醇或醚的N-烷基化用醇烷基化常用强酸(如浓硫酸)作催化剂，其催化作用是由于强酸离解出的质子，能与醇反应生成活泼的烷基正离子R＋。NHRHR+NHRHRNHRRH+NHHHR+NHHHRNHRHH+NHRRR+NHRRRNRRRH+NRRRRNRRRR+RNH2+CH3OHH2,CuO,Cr2O3200℃,-H2OCH3OH-H2ORN(CH3)2RNHCH3甲醚是合成甲醇时的副产物，也可用作烷基化剂，其反应式如下：NH2(CH3)2OAl2O3230℃NHCH3+CH3OH此烷基化反应可在气相中进行，使甲醚和苯胺的蒸气在230℃，通过氧化物催化剂(三氧化二铝、二氧化钛等)。使用醚类烷基化剂的优点是反应温度可以较使用醇类的为低。NHCH3(CH3)2ON(CH3)2+CH3OH7.2.3用卤代烷的N-烷基化7.2.4用酯的N-烷基化硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是很强的烷基化剂，这类烷基化剂的沸点较高，反应可在常压下进行。由于酯类的价格比醇和卤代烷都高，所以其实际应用不如醇或卤代烷广泛。NH22C2H5ClNaOH120~220℃N(C2H5)2+2HClNaOH130~140℃RCl+NH(CH3)2RN(CH3)2+HCl7.2.5用环氧乙烷的N-烷基化7.2.6用烯烃的N-烷基化脂肪族或芳香族胺类都能与烯烃发生N-烷基化反应，这是通过烯烃的双键与氨基中的氢加成而完成的。常用的烯烃为丙烯腈和丙烯酸酯，烷基化就能分别引入氰乙基和羧酸酯基：7.2.7用醛或酮的N-烷基化7.3O-烷基化反应许多芳醚的制备不宜采用烷氧基化的合成路线，而需要采用酚羟基化(即O-烷基化)的合成路线。7.3.1用卤烷的O-烷基化OHOH+2NaOH35℃水介质ONaONa+2H2ONaOH70~120℃,1.5MPaONaONa+2CH3ClOCH3OCH3+2NaCl对于某些活泼的酚类，也可以用醇类作烷基化剂：OH+CH3I+KOH聚乙二醇－400CH2Cl2,H2OOCH3在氢氧化钾和相转移催化剂聚乙二醇-400存在下，酚类与卤代烷的反应非常顺利：OH+C2H5OH硫酸催化OC2H5+H2O7.3.2用酯的O-烷基化硫酸酯及磺酸酯均是良好的烷基化剂。在碱性催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下即能顺利反应，并以良好产率生成醚类：SOOOOH3CCH3OH(CH3)2SO4NaOH10℃OCH3CH3OSO3NaCH2CH2OH(CH3)2SO4NaOHCH2CH2OCH3(nC4H9)4N+I-7.3.3醇或酚直接脱水成醚醇或酚的脱水是合成对称醚的通法。醇或酚的脱水反应通常在酸性催化剂存在下进行。常用的酸性催化剂有浓硫酸、浓盐酸、磷酸、对甲苯磺酸等：7.3.4用环氧乙烷的O-烷基化环氧化合物易与醇发生开环反应，生成羟基醚。开环反应可用酸或碱催化，但往往生成不同的产品。酸及碱催化开环的反应过程是不相同的：2CH3CH2OH浓硫酸CH3CH2OCH2CH3OCH2RHCH+RCHCH2OHR'OHRCHCH2OHH+OR'OCH2RHCR'O-RCHCH2OR'R'OHRCHCH2OR'R'O-OHO-7.4N-酰基化反应N-酰化是胺类化合物与酰化剂反应，在氨基的氮原子上引入酰基而成为酰胺衍生物，是有机合成中一种常用的方法。胺类化合物可以是脂肪族或芳香族胺类。常用的酰化剂有羧酸、羧酸酐、酰氯、酯、以及烯酮类化合物。7.4.1N-酰化反应历程胺类化合物的酰化是发生在氨基氮原子上的亲电取代反应。以芳香族胺类化合物为代表，酰化反应历程可表示如下：ArNHHCOZRσ-σ+ArNHHCOZR-HZArNHCOR式中Z＝OH，，Cl或OC2H5等。OCOR1、此类N-酰化反应的难易与胺类化合物和酰化剂的反应活性，以及空间效应都有密切关系。（1）氨基氮原子上的电子云密度愈大，空间阻碍愈小，则反应活性愈强。胺类化合物的酰化活性一般存在如下规律：伯胺仲胺；脂肪胺＞芳香胺；无空间阻碍胺＞有空间阻碍胺。（2）羧酸、羧酸酐和酰氯等都是常用的酰化剂，当它们具有相同的烷基R时，酰化反应活性的大小次序为：a、这类脂肪族酰化剂的反应活性随着烷基碳链的增长而减弱，因此要向胺基引入低碳链的酰基，可采用羧酸(如甲酸、乙酸)或酸酐作酰化剂；如要引入长碳链的酰基，则必须采用更加活泼的酰氯作酰化剂。b、对于同一类型的酰氯，当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，使羰基碳原子上的部分正电荷降低，因此芳香族酰氯的反应活性较脂肪族酰氯要低：COClH3CCClOσ1+σ2+σ1+σ2+c、对于酯类，凡是由强酸形成的酯，因酸根的吸电子能力强，使酯中烷基的正电荷较大，因而常用作烷化剂而不是酰化剂，如硫酸二甲酯。凡是由弱酸构成的酯，才可用作酰化剂如乙酰乙酸乙酯。7.4.2用羧酸的N-酰化用羧酸对胺类进行酰化是合成酰胺的重要方法，反应有水生成，是一个可逆反应，其酰化反应通式如下：1、由于羧酸是一类较弱的酰化剂，一般只适用于碱性较强的胺类进行酰化。2、为了使平衡向右转移，必须采用过量的反应物。通常是取过量的羧酸，或者再同时移去反应生成的水。3、为了加速N-酰化反应，有时需加入少量强酸作为催化剂。4、用于N-酰化的羧酸主要是甲酸或乙酸，反应过程中生成的水需不断蒸出，也可采用甲苯或二甲苯等溶剂，使与水形成共沸物蒸出。7.4.3用羧酸酐的N-酰化用羧酸酐对胺类进行酰化反应的通式是：1、反应时没有水生成，因此是不可逆的。2、酸酐的酰化活性较羧酸为强，除了能用于酰化脂肪族或芳香族伯胺外，还能用于较难酰化的胺类，如仲胺、以及芳环上含有吸电子基团的芳胺类。3、最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高，在20～90℃时反应即能顺利完成，酸酐的用量一般过量5～10％。7.4.4用酰氯的N-酰化用酰氯对胺类进行酰化反应的通式是：1、反应是不可逆的。2、脂肪族和芳香族胺均可用酰氯迅速酰化，并以较高的收率生成酰胺，所以此法是合成酰胺的最简便和有效的方法。3、酰氯是强酰化剂，与胺类反应常是放热的，有时甚至较为激烈，因此通常在冰冷却条件下进行反应，亦可使用溶剂以减缓反应速度。常用的溶剂为水、氯仿、乙酸、二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯等。4、反应中释放出的氯化氢能与游离胺化合成盐，从而降低酰化反应速度，因此反应时需加入碱性物质中和生成的氯化氢，使氨基保持游离状态，以提高酰化反应的收率。常用的碱性物质有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、三甲胺、三乙胺、吡啶等水溶液。7.4.5用其它酰化剂的N-酰化比较重要的其他酰化剂有：乙烯酮类和三聚氯氰。1.用二乙烯酮酰化：二乙烯酮与芳胺反应是合成乙酰乙酰芳胺的最好方法：ArNH2+COCOCH2H2CArNHCOCH2