去甲基化药物治疗MDS

去甲基化药物治疗MDS华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科洪梅背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解。尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择/给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件。ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物的选择去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟去甲基化药物不良反应处理去甲基化药物的疗效预测MDS的分型/预后/疗效标准MDS疾病诊断及分型时间一个世纪前MDS以难治性贫血被认识1907年提出最早描述MDS的术语：假性再生障碍性贫血（anemiapseudoaplastica）1938年100例关于难治性贫血的病例分析发表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）1953年Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。1973年Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemiaanemia）是原发性骨髓疾病，特点为：外周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。1976年FAB协作组组提出MDS名词和两个类型：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）1982年FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型1997年MDS的国际预后指数系统（InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS,2012年修改为IPSS-R2001年WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型2005年WPSS（WHO-basedprognosticscoringsystem,WPSS）预后指数系统提出2007年MDS维也纳诊断标准提出FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞1%原始细胞5%RARS原始细胞1%原始细胞5%,伴环形铁粒幼细胞增多15%RAEB原始细胞5%原始细胞5%--20%RAEB-t原始细胞≥5%原始细胞20%30%:或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞5%单核细胞绝对值1×109/L原始细胞5%--20%BennettJM，etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndrome.Br.J.Haematol.1982；51：189-199类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中≥10%的细胞发育不良；原始细胞5%RARS贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞≥15%仅红系发育不良；原始细胞5%RCMD血细胞减少，单核细胞1x109/L2个以上髓细胞系≥10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞±15%；原始细胞5%RAEB-1血细胞减少；原始细胞≤2-4%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体RAEB-2血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（±）MDS-U血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞5%MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞5%WHO20082008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937MDS/MPN--WHO分类亚型外周血骨髓CMML-1单核细胞1x109/L，原始细胞5%≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10%CMML-2单核细胞1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体≥1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体aCMLWBC13x109/L，中性粒细胞前体10%，原始细胞20%细胞过多，原始细胞20%JMML单核细胞1x109/L，原始细胞20%l单核细胞1x109/L，原始细胞20%lMDS/MPNunclassifiable发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（nopriorMDSorMPN）发育异常+骨髓增殖性特征2008revisionoftheWorldHealthOrganization(WHO)classification.ofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia:rationaleandimportantchangesBlood.2009;114(5):937国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5–1.030%3.33.5中危-21.5–2.033%1.11.2高危≥2.545%0.20.4GreenbergPL，Blood.1997，89：2079-88预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞（%）5%5-10%—11-20%21-30%染色体核型*良好中间不良——血细胞减少#0~1系2~3系———WPSS积分系统（2005,2011）MalcovatiL，GermingU，KuendgenA，etal.Time-dependentprognosticscoringsystemforpredictingsurvivalandleukemicevolutioninMDSJClinOncol，2007，25：3503-10核型分组：好：包括正常核型、del（5q）、del（20q）和e–Y；差：包括复杂异常和累及7号染色体异常；中：其它异常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）。积分：0分：极低危组，1分：低危组，2分：中危组，3-4分：高危组，5-6分：极高危组0分1分2分3分WHO分类RA,RARS,5q-RCMD,RCMD-RSRAEB-ⅠRAEB-Ⅱ染色体核型分组a好中差——输血依b不依赖依赖————WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估。国际预后积分系统IPSS-R（2012）预后参数00.511.5234染色体核型Verygood－good－interpoorVerypoor骨髓原始细胞%≤2－＞2-＜5－5-10＞10－血红蛋白≥10－8-＜10＜8－－－血小板≥10050-＜100＜50－－－－中性粒细胞≥0.8＜0.8－－－－－危险度分组评分中位生存时间，年25%转化为AML的中位时间,年极低危（19）≤1.58.8Notreach低危（38）＞1.5-35.310.8中危（20）＞3-4.53.03.2高危（13）＞4.5-61.61.4极高危（10）＞60.80.7Greenberg,PL;Blood2012;120:2454IPSS-R可明显预测MDS患者的无白血病生存率和总生存率，并且性能优于另外两种系统。在接受缓解疾病药物的患者中仍具有预测价值在一个纳入另外两种系统以及人口统计学、临床和治疗因素的多变量模型中，IPSS-R是无白血病生存率和总生存率的一个独立预测因素。P.Valent*andH.-P.Horny†MinimaldiagnosticcriteriaformyelodysplasticsyndromesandseparationfromICUSandIDUS:updateandopenquestionsEurJClinInvest2009;39(7):548–553项目主要检测指标必备条件（2条均需满足）1.持续的血细胞减少血常规检测（6m)2.除外所有可以造成血细胞减少或病态造血的原因骨髓涂片/活检，细胞遗传学，FCM，分子标记，其它MDS相关指标（任一条）1.至少1系病态造血血片，骨髓涂片，或切片2.原始细胞≥5%骨髓涂片或切片3.环形铁粒幼细胞≥15%铁染色4.典型核型异常常规染色体或FISH辅助标准1.骨髓干细胞功能循环CFC，网织细胞2.骨髓异常免疫表型FCM，免疫组化3.髓细胞单克隆性分子标记，突变4.异常基因表达谱mRNA微阵分析MinimalMDSdiagnosticcriteria4IWG2000IWG2006CR骨髓原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常原始细胞≤5％且所有细胞系成熟正常外周血疗效必须维持2月•血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)•中性粒细胞1,500/mcL(无CSF)•血小板100,000/mcL(无TPO)疗效必须维持4周•血红蛋白≥110g/L(无输血,无EPO)•中性粒细胞1,000/mcL(无CSF)•血小板100,000/mcL(无TPOPR骨髓•骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，•改善至FAB分型中较轻的分型•不考虑细胞增生程度和形态学•骨髓原始细胞较治疗前下降≥50％，但仍＞5％•不考虑细胞增生程度和形态学外周血•与CR要求相同•与CR要求相同AML转化•原始细胞增加至30%•原始细胞增加至20%细胞遗传学缓解(20中期分裂相)•主要：染色体异常消失•微小：染色体异常减少≥50％•完全缓解:染色体异常消失且无新发异常•部分缓解：染色体异常减少≥50％MarrowCR•骨髓：原始细胞≤5％且较治疗前减少≥50％•外周血：如达到血液学改善（HI），应注明ChesonBDetal.Blood2000;96:3671ChesonBDetal.Blood2006;108:419IWG疗效标准:2000年vs2006年去甲基化药物治疗MDS的适宜人群【适应症】Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多－转变型，慢性粒-单核细胞白血病。未包括IPSS低危――sFDA,2014年4月FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【Indications】Dacogenisindicatedfortreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndromes(MDS)includingpreviouslytreatedanduntreated,denovoandsecondaryMDSofallFrench-American-Britishsubtypes(refractoryanemia,refractoryanemiawithringedsideroblasts,refractoryanemiawithexcessblasts,refractoryanemiawithexcessblastsintransformation,andchronicmyelomonocyticleukemia)andIntermediate-1,Intermediate-2,andHigh-RiskInternationalPrognosticScoringSystemgroups.未包括IPSS低危―FDA,May2006地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-06011）ASH55-1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSCAMLmedian(months)6.22.87.44.09.85.9HR(99%CI)0.42(0.18-0.97)0.72(0.32-1.61)0.86(0.