第十章 缓释、控释制剂和迟释制剂

第十章缓释、控释制剂和迟释制剂2内容：概述缓释、控释制剂的制备和评价口服定时和定位释药系统靶向制剂3一定义1缓释制剂:(sustained-releasepreparations）系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求缓慢非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。第一节概述42控释制剂（controlled-releasepreparations）指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。5广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程.6缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒速释药。控释制剂缓释制剂73迟释制剂（delayed-releasepreparations）为给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。左旋多巴胃漂浮片8二、缓释、控释制剂的特点减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；特别适用于长期给药的患者。保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效9最低中毒浓度最低有效浓度10三、缓释、控释制剂的应用不适合制备成缓控释制剂的药物：1剂量很大(1g)2半衰期很短(1h)、半衰期很长(24h)3具有特定吸收部位口服要求缓释、控释制剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定如:VitB2仅在消化道上端吸收如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收4溶解度极差11缓控释制剂药物的缺点1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现较大副反应，不能立即停止治疗；2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较多，成本较高。12缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。一、缓释、控释制剂释药原理和方法第二节缓释、控释制剂的制备和评价药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：1314（一）、溶出原理：溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用1药物制成溶解度小的盐类或酯类如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能延效。青霉素钾（钠）盐+普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用时间5小时延长到12小时。青霉素钾（钠）盐+二苄基乙二胺——→青霉素二苄基乙二胺盐，由原来作用时间5小时延长到4周（疗效可维持4周）。15162与高分子化合物生成难溶性盐类鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐。鞣酸+VB12→复合；海藻酸+毛果芸香碱→盐；胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从6h延长到18-24h。173控制颗粒大小固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作用。如：超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h；半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg;而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。18缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据制剂形式不同药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类：★通过水不溶性膜扩散；★通过含水性孔道的膜扩散；★通过聚合物骨架扩散。（二）、扩散原理零级释放不呈零级释放19利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂20（三）溶蚀与扩散、溶出结合释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。2122（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）（水不溶性聚合物）23释药机理：当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约4053～5066Kpa（体液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药物溶解尽为止。释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释药速率按抛物线式下降。2425（五）离子交换作用模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上，与离子交换时，药物可游离释放。树脂+--药物-+X-→树脂+--X-+药物-树脂---药物++Y+→树脂---Y++药物+X-Y+为消化道中的离子26二、缓释、控释制剂的设计1.理化因素（1）剂量大小一般0.5～1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素27（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h的药物不适宜制成缓释制剂。（2）吸收缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢。（3）代谢在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。2.生物因素281、药物选择一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；t1/21或t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载其缓释制剂。（二）缓释、控释制剂的设计29o剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂o抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂302、设计要求（1）生物利用度（bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%～120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。31（2）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。323、缓释、控释制剂的剂量设计一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。33（三）缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。34骨架材料生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。35不溶性高分子材料，如乙基纤维素（EC）等。肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。包衣材料36增稠剂增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。37（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1.骨架型缓释、控释制剂（1）骨架片1）亲水性凝胶骨架片2）蜡质骨架片3）不溶性骨架片（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸382.膜控型缓释、控释制剂（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸3.渗透泵片4.植入剂举例：硝酸甘油缓释片（蜡质类骨架片）处方：硝酸甘油0.26g（10%乙醇溶液2.95ml）硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚维酮3.1g微晶纤维素5.88g微粉硅胶0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g（共制100片）制备：将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇液，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热60℃，使熔。将微晶纤维素、滑石粉、乳糖加入，搅拌1h。将此粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20min，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁压片。释放特点：开始1h释放23%，以后释放接近零级，12h释放76%。3940三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验1.释放度试验方法根据《中国药典》2015年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。412.取样点的设计释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1)t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；2)t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。42（二）体内生物利用度和生物等效性《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度43（三）体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。44第三节口服定时和定位释药系统口服定时释药系统或称择时释药系统是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatilerelease)、定时钟（timeclock)、闹钟(alarmclock)和时控-突释系统(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定时释药系统45二、口服定时释药系统的分类按照制备技术的不同，分为：（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣