大剂量他汀类药物疗效及安全性再认识

大剂量他汀类药物疗效及安全性再认识随着降脂研究的不断深入……强化调脂理念深入临床2012年FDA、SFDA先后发布有关他汀安全性警示：再次引发他汀类药物安全性的关注•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照•早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL•在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL•证实了他汀在脑卒中二级预防的作用2007CORONA•探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀200920112012GISSIHF2008JUPITERAURORASHARP•为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据他汀19年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位心血管一级和二级预防临床试验：LDL-C水平“低一点更好”CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435Rx–他汀治疗Pl–安慰剂CTT荟萃分析显示：•进一步降低LDL-C0.51mmol/L，主要血管事件风险进一步降低15%强化他汀治疗vs.非强化治疗降低主要血管事件4.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.强化组更好对照组更好未加权RR（CI）强化组更好对照组更好RR（CI）每降低1mmol/L强化他汀治疗vs.非强化治疗降低全因死亡率CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.CTT荟萃分析显示：•LDL-C每降低1.0mmol/L，全因死亡风险降低10%强化他汀治疗需要使用大剂量他汀0他汀剂量(mg)他汀“6原则”使得他汀剂量加倍，LDL-C降幅有限进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量8.KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.10305080LDL-C降低(%)20407060强化他汀治疗需要使用大剂量他汀WengTC,etal.JClinPharmTher2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析**本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C≥50%的降幅随着他汀强化治疗的关注，引发安全性问题热议近期对他汀安全性的关注•他汀与血糖控制和新发糖尿病风险•大剂量他汀与肾功能损害•潜在的认知功能障碍•大剂量他汀与脑出血风险•他汀治疗的癌症风险•他汀肝脏传统不良事件•血糖异常–血糖异常为他汀类新的不良反应–欧盟和美国药品监管部门先后对此风险进行了评估，并得出了相似的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高存在较为明确的相关性–检索世界卫生组织药品不良反应数据库，截至2012年4月6日，我国上市的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540例次，主要不良反应表现：高血糖、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病加重、低血糖等年11月20日发布他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化患者（N=27）罗伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日辛伐他汀20mg/日罗伐他汀20mg/日1组:2组:0612治疗时间（月）•一项随机对照试验,调查3周后,共纳入27例患者•使用胰岛素钳夹技术检测血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、C-反应蛋白、TNF-α、素蛋白、脂联素及胰岛素敏感性。0、6、12月时，使用HOMA-β检测β-细胞功能。另外，使用肱动脉技术评估内皮细胞功能研究设计BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化•治疗前6个月,两组空腹血糖轻微增加,6个月后两组空腹血糖显著增加•同样,治疗后6个月两组糖化血红蛋白增加,且治疗12个月有统计学差异BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.他汀治疗对T2DM患者β细胞的影响•治疗前6个月，两组HOMA-β值无差异。然而，6个月调整方案后，1组和2组HOMA-β值从基线水平显著下降（-21.9%，P﹤0.001)(-38.9%，P﹤0.001)BelliaA,etal.Atherosclerosis,2012,223:197-203.CORALL研究：大剂量他汀使糖尿病控制恶化大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平基线阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治疗6周阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg治疗18周SimsekS,etal.DiabetMed2012,29:628-631.为期24周的开放标签、随机、平行组、Ⅲb期、多中心试验。T2DM患者经6周饮食洗脱期后随机接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗N=263阿托伐他汀瑞舒伐他汀大剂量他汀与新发糖尿病：SPARCL研究J.Am.Coll.Cardiol.2011;57;1535-15455项强化剂量他汀与中等剂量他汀大型试验对比：首次重大心血管事件降低16%，但新发糖尿病风险增加12%NTT心血管事件155（每年）新发糖尿病4985项强化他汀类治疗的随机对照研究，共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年PreissD,etal.JAMA.2011,305(24):2556-64.应用他汀的绝经后女性糖尿病风险显著增加6.41%9.93%0%2%4%6%8%10%12%未使用他汀使用他汀ArchInternMed.2012;172(2):144-152妇女健康倡议（WHI）研究：1993年至1998年期间美国40个临床中心153840名无糖尿病的绝经后妇女，采用Cox比例风险模型评估应用他汀类药物所致的糖尿病危险，并对倾向得分和其他潜在的混杂因素进行校正。新发糖尿病的发病率不同他汀类药物的新发糖尿病风险高剂量他汀类药物与安慰剂/其他他汀类药物对比中等剂量他汀类药物与安慰剂/其他他汀类药物对比•9项研究中纳入64137例患者，对新发糖尿病患者使用高剂量他汀类药物与使用安慰剂患者进行对照分析发现,在4610例新发糖尿病患者中,高剂量组占7.28%,对照组占7.09%.NavareseEPetal.AmJCardiol,2013基于循证医学研究结果……2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化”的警告RoccoMB.CleveClinJMed,2012;79(12):883-93.大剂量瑞舒伐他汀显著增加肾脏不良反应PLANETI研究中，瑞舒伐他汀40mg显著增加肾功能不良反应deZeeuwD.2010EuropeanRenalAssociation-EuropeanDialysisandTransplantAssociationCongreww;June27,2010;Munich,Germany两项随机双盲多国研究对高胆固醇血症患者应用阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/天的尿蛋白排泄和肾功能的影响进行了研究，其中PLANETI共纳入325例糖尿病患者，尿蛋白/肌酐比为500-5000mg/g，空腹低密度脂蛋白胆固醇水平为90mg/dL或更高使用大剂量他汀与急性肾功能损害的发生率•回顾性、观察性分析•纳入1997.1.1-2008.4.30年龄≥40岁，2067639例新使用他汀治疗的患者，其中673410例（33%）使用大剂量他汀治疗•大剂量他汀定义为瑞舒伐他汀≥10mg、阿托伐他汀≥20mg、辛伐他汀≥40mg，其他剂量他汀治疗定义为小剂量他汀在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加因急性肾功能损害而住院的风险*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.•大剂量他汀治疗120天内，因急性肾功能损害而入院风险显著增加34%无慢性肾病患者在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加因急性肾功能损害而住院的风险*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量无慢性肾病患者•大剂量他汀治疗120-365天，因急性肾功能损害而入院风险增加11%DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.对于有慢性肾病史的患者，大剂量他汀未显著增加因急性肾功能损害而住院的患者比例有慢性肾病患者DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量研究结论•与低剂量他汀治疗相比，使用大剂量他汀显著增加因急性肾功能而住院的患者比例•开始他汀治疗的120天内这种肾功能的损害作用最强DormuthCR,etal.BMJ2013;346:f880doi:10.1136/bmj.f880.他汀治疗对认知功能的影响•随着他汀在临床上的广泛应用，他汀对神经系统不良反应的报道也逐渐增多，如−感觉异常−眩晕−失眠−记忆损害−震颤−神经病变（包括周围神经疾患）等叶平.中国医学前沿杂志（电子版）,2012,4(8):1-4.他汀对AD患者的认知功能可能有不良影响21.124.022.1随时间的趋势P=0.018首次随访vs.第2次随访P=0.014第2次随访vs第3次随访P=0.007N=18AD患者停用他汀治疗后认知功能改善，再次使用他汀后认知功能恶化为期12周的前瞻性开放标签试验。18例AD患者停用他汀治疗6周后，再次使用他汀激发治疗6周AD：阿尔茨海默病MMES：简明精神量表(基线)(6周)(12周)停用他汀他汀激发PadalaKP,etal.AmJGeriatrPharmacother.2012;10:296-302.他汀治疗对认知功能的影响存在争议•这种推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上的•随机对照试验和系统分析结果显示，尚无证据显示他汀对认知功能的影响是有害/有益的•一些观察性研究也报道他汀可改善认知功能或对认知功能无影响FDA警示他汀治疗可能出现一般性、不太严重的，且为可逆性的认知方面不良反应，如记忆力减退叶平.中国医学前沿杂志（电子版）,2012,4(8):1-4.JukemaJW,etal.JAmColl