CKD-MBD诊治指导解读

慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导解读中华医学会肾脏病学分会河北医科大学第三医院肾内科林海英2005年提出CKD-MBD2009年第一版2013年西班牙马德里会议2016年再次修改，发表于2017年的KI杂志上指南仍然有不足一直在修改越来越完善2013年中华医学会肾脏病学分会发表了慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导2指导目录第一章定义与基本概念第二章慢性肾脏病-矿物质和骨异常的诊断第三章慢性肾脏病-矿物质和骨异常的预防和治疗第四章慢性肾脏病患者骨质疏松治疗第五章肾移植受者相关骨病的诊断和治疗概念的变迁二十世纪20-30年代，德国科学家首先发现肾衰竭患者会出现骨的病变1940s，北京协和医院刘士豪教授提出肾性骨营养不良（Renalosteodystrophy）的概念后来多采用“肾性骨病”或“肾性骨营养不良”术语，但不能全面包含钙、磷代谢紊乱的内容2005年KDIGO协调委员会召开矿物质代谢及其骨病会议，会上提出统一使用术语“慢性肾脏病-矿物质和骨异常”(ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD)肾性骨营养不良：（RenalOsteodystrophyROD）：CKD时存在和加重的一系列骨异常，可以导致骨脆性增加和骨折、矿物质代谢异常和骨外表现，特指与CKD相关的骨病理学改变，有纤维性骨炎、骨软化症、无动力性骨病和混合性骨病、轻度骨损害等类型。ROD是CKD-MBD的一个组成部分当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD。慢性肾脏病矿物质和骨代谢障碍(CKD-MBD)：是指与ROD相关的一些临床、生化指标和影像学异常更广义的临床综合征。2005年KDIGOROD研讨会上对ROD的定义、评估和分类的建议2005年KDIGOROD研讨会上对ROD的定义、评估和分类的建议分类原则疾病名称病理生理分类高转换骨病低转换骨病病理解剖分类纤维性骨炎无动力骨病软骨病病因学分类甲旁亢甲旁低活性VD缺乏混合性骨病铝中毒骨软化、动力缺失性骨病（无力型骨病）ROD的临床分类肾性骨营养不良的主要类型纤维性骨炎特征：骨转运速度加快,成骨及破骨均加速,骨小梁周围过度纤维化,形成纤维囊性骨炎骨软化症低转换率，矿化异常，骨量下降无动力性骨病转换率低，矿化正常，骨量正常或降低特征：骨形成减少,骨样组织减少,骨小梁周围纤维化缺失,成骨细胞及破骨细胞均减少，PTH常小于100pg/ml低转换型骨病发病机制骨软化1,25(OH)2D3缺乏铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病非动力性骨病机制未明，易患因素有老年，CAPD糖尿病，甲状旁腺切除过多使用1,25(OH)2D3治疗氟和铁中毒等CKD-MBD相关概念继发性甲旁亢是指在某些慢性疾病情况下，甲状旁腺长期受到低钙血症，低镁血症，高磷血症的刺激，分泌过量的PTH的慢性代偿性综合症。常见疾病：慢性肾病，肾小管酸中毒，Fanconi综合症，肝衰竭肠吸收不良综合症，维生素D缺乏或抵抗，妊娠，哺乳三发性甲旁亢是指在继发性甲旁亢基础上，部分增生组织转变成腺瘤伴分泌过多的PTH，引起高钙血症。其病因与继发性甲旁亢相同，临床表现与原发性甲旁亢相似。PTH升高是SHPT的决定因素，其升高程度与骨病严重程度相一致高转换性骨病PTH增高更显著但极少数高转换性骨病，iPTH不升高或升高不明显-iPTH是全段的PTH，并不真正代表活性的PTH，故SHPT时，活性PTH增高而iPTH不高低转换性骨病PTH增高不明显或偏低也有低转换性骨病时血iPTH升高-iPTH其中包括了羧基段，可以拮抗PTH对骨的作用，故即使PTH增高也是低转化继发性甲状旁腺功能亢进（Secondaryhyperparathyroidism,SHPT）继发性甲旁亢的临床表现早期可没有明显的症状。骨骼系统(纤维囊性骨炎、骨痛、骨折、骨畸形关节病变)骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性，以下半身的持重骨更明显，多见于腰背、髋部和下肢，也可有四肢疼痛。软组织钙化（转移性钙化、心血管钙化、自体坏死）钙质在体内不同的部位沉积，最常见为关节周围钙化，引起急性关节炎和关节周围炎症，当钙磷乘积很高时还可能有软组织钙化，在血管中的钙化常见于小动脉和中动脉内壁，弥散性分布，会严重影响中小血管的弹性，可出现手指、趾、股部缺血性坏死和皮肤溃疡。继发性甲旁亢的临床表现CKD-MBD相关概念CKD患者骨形态学的改变可定量测定骨活检组织形态学改变MoeS.,etal.KidneyInt69:1945,20062020/2/21肾性骨营养不良（RenalOsteodystrophy）CKD-MBD(ChronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder)由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常的临床综合征，可出现以下一项或多项表现钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常血管或其它软组织钙化CKD-MBD相关概念动脉钙化：可以发生在动脉的内膜和中膜。内膜钙化也常发生于非CKD的动脉粥样硬化患者，它常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见于CKD患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心室负荷。钙化性尿毒症性小动脉病指一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，导致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏疽。慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊断CKD-MBD是一个全身性疾病，临床上出现以下一项或多项表现1）钙、磷、PTH或维生素D代谢异常2）骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度异常3）血管或其他软组织钙化包括钙磷代谢紊乱和不同种类的骨代谢异常及血管钙化CKD-MBD可发生于CRF的早期以及中、晚期已行透析治疗的病人。可有不同的病理改变及临床表现。慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊断CKD-MBD的诊断依据主要包括：实验室生化指标血清钙、磷、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶活性、25羟维生素D[25(OH)D]等骨骼的异常对血管或其他软组织钙化的评估等CKD-MBD的实验室检查血清钙PTH血清ALP25(OH)VD3血清磷CKD-MBD相关概念高磷血症：血清磷水平超过实验室所设定的正常值高限（1.45mmol/L）。低磷血症：血清磷水平低于实验室所设定的正常值低限（0.78mmol/L）。高钙血症：患者校正的血清总钙水平高于实验室所设定的正常值高限（2.50mmol/L）。低钙血症：患者校正的血清总钙水平低于实验室所设定的正常值低限（2.10mmol/L）。CKD5D期iPTH目标值建议：CKD5D期患者控制iPTH水平于正常值上限2-9倍范围（150~600pg/ml）。●对于CKD5D期患者，K/DOQI指南将PTH作为肾性骨病的预测指标，将iPTH目标值确定为150~300pg/ml。●iPTH水平与CKD5D期患者骨组织学改变、全因死亡和心血管死亡风险、血管钙化、营养状况等指标相关。●各实验室检测结果变异性大。血清ALP检测血清总ALP及骨特异ALP（KDIGO）血清ALP检测配合iPTH检测能帮助临床推断骨病性质ALP正常水平2倍，不可能为低转换骨病ALP正常，不可能为高转换骨病CKD-MBD的实验室检查血清25（OH）VD3—检测时机当iPTH超过CKD各期目标时，即应检测血清25（OH）VD3；如果初次检测值正常需要重复检测（KDOQI）CKD第3期病人应立即检测iPTH，若iPTH70pg/ml则应检测25（OH）VD3；血清25（OH）VD3不应30ng/ml（80nmol/L），低于此值即应开始活性VD替代治疗，而后一般不需要重复血清25（OH）VD3检测CKD-MBD的实验室检查KDIGO的特别建议对生化指标的评估骨活性的指标血浆PTH水平是反映骨转换的最佳临床指标。血钙最好用离子钙来评估血钙水平。如果用血清总钙评估，白蛋白水平低时需要对其进行校正。碱性磷酸酶检测血浆总ALP有助于预测骨转换;骨特异性碱性磷酸酶检测仅有稍许优势.生化指标监测需要注意的问题和原则对于CKD3-5D期患者，推荐根据生化指标的变化趋势以及对CKD-MBD相关评估结果综合考虑而非单个实验室检测结果来制定治疗决策。对于CKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(Ca×P)这个数学计算的结果指导临床。饮食、昼夜节律和季节等因素会对血磷水平产生较大影响，钙磷乘积主要取决于血磷水平骨异常的评价对于CKD3-5期患者，建议使用血清iPTH和碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，上述指标的显著升高或降低可以预测潜在的骨转化。对于CKD3-5期患者，有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度。骨密度测定不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型。心血管钙化的诊断和评估对骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜的钙化和软组织钙化等，其中对心血管的钙化进行评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。需进行心血管钙化的评估的三类患者：显著高磷血症需高剂量磷结合剂治疗者CKD5D期患者等待肾移植患者心血管钙化检测方法对于CKD3-5D期患者，可采用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况。心血管钙化的评估，建议6到12月进行一次。当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，可据此指导CKD-MBD患者的管理。X线平片检查血管钙化的注意事项在摄片前3天，不宜用X线显影的药物，如含铁、碘、钡、钙等制剂，以及不易溶化的药物。检查当天早晨禁食，尽量排空大便。摄片时身体侧位直立，不应有任何方向的旋转。摄片时去除皮带扣、戒指、手链等可能影响检测结果的物品。检测结果应由有经验的放射科医师进行评价。指导目录第一章定义与基本概念第二章慢性肾脏病-矿物质和骨异常的诊断第三章慢性肾脏病-矿物质和骨异常的预防和治疗第四章慢性肾脏病患者骨质疏松治疗第五章肾移植受者相关骨病的诊断和治疗CKD-MBD的预防和治疗降低高血磷，维持正常血钙控制继发性甲旁亢预防和治疗血管钙化CKD-MBD预防和治疗诊治指导对血磷水平的建议CKD3-5期：建议血磷维持在正常范围，即（0.87~1.45mmol/L）CKD5D期：建议降低升高的血磷水平，维持血磷在1.13-1.78mmol/LCKD患者血磷控制流程诊治指导对血钙水平的建议CKD3-5D期患者，建议血钙维持在正常范围（2.10~2.50mmol/L）。低钙血症会使CKD患者发生肾性骨病、继发性甲状旁腺功能亢进以及死亡的风险增加，还可能影响CKD患者骨矿化，增加骨质疏松的风险。高钙血症会使CKD患者发生转移性钙化、死亡等临床不良事件的风险增加。慢性肾脏病患者血钙控制流程补充钙剂纠正低钙血症据GFR水平决定补钙（元素钙）的剂量GFR40ml/min，0.5-1.0g/dGFR40-10ml/min，1.2-1.5g/d注意：①补钙前控制血磷6.0mg/dl②防止高钙血症的发生血清钙＞11.0mg/dl时,停止补钙常用钙剂：碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙及枸橼酸钙等。一般首选碳酸钙不宜使用钙剂的情况大多数KDIGO工作组成员认为（16/17），一旦存在高心血管负担，限制钙摄入益大于弊ABD非动力性骨病转移性钙化持续低PTHABD高血钙大多数CKD-MBD病人至少有上述危险因素之一KI2009;76(Suppl113):S50–S99控制血磷限制磷的摄入：800-1000mg应用磷结合剂：含钙的磷结合剂：碳酸钙含铝的磷结合剂：氢氧化铝（短期应用3-4周）新